第29卷 第7期 核 技 术 V ol. 29, No.7 2006年7月 NUCLEAR TECHNIQUES July 2006
——————————————
第一作者：沈玉梅，女，1999年于大连理工大学获博士学位，1999年－2002年在中国科学院上海有机化学研究所工作，2004年从美国科罗拉多州立大学博士后回国，2005年入选中国科学院“百人计划” 收稿日期：2006-04-19，修回日期：2006-05-29
手性在放射物中的作用
沈玉梅
（中国科学院上海应用物理研究所 上海 201800）
摘要 本文简要介绍了手性、靶向性的基本概念以及手性与靶向性的关系。在放射物研发中如果放
1 手性的意义
手性是三维物体的基本属性，如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。在这种情况下，这两种可能的形态被称为对映体，彼此是互为对映的。
当不存在外部手性影响时，对映体具有完全相同的化学和物理性质。即它们具有相同的熔点、溶解度、IR 、NMR 等。但对映体确有一种性质是不同的，那就是它们旋转平面偏振光的方向，该现象称为光学活性[1]。
相信有一天2 手性在药物研发及生命科学领域中的重
要地位
我们周围的世界是手性的，构成生命体系的生物大分子的大多数重要的构件仅以一种对映体形态存在。生物活性的手性化合物，例如药物，与它的手性部位以手性的方式相互作用。因此药物的两个对映体以不同的方式参与作用并导致不同的效果就不足为奇了。
生物体的酶和细胞表面受体是手性的，外消旋药物的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解。这两种对映体可能有相同的药理活性；或者一种可能是活性的，另一种可能是无活性的甚至是有毒的；或者二者可能有不同程度或不同种类的活性。
在生物体中，立体异构识别是极明显的。一般就手性化合物而言，可能有四种不同的行为：（1）只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种
没有明显的生物活性；（2）两种对映体都有等同的或近似等同的定性或定量的生物活性；（3）两种对映体具有定量上等同但定性上不同的活性；（4）两种对映体具有定量上不同的活性（见图1）。
各对映体具有不同的药理活性，这可以用20世纪60年代发生在欧洲的一个悲剧来说明：外消旋反应停（thalidomide ）曾是有力的镇静剂和止吐药，尤其适合在早期妊娠反应中使用。不幸的是有些曾服用过该药的孕妇产下了畸形的婴儿。很快发现反应停中S 异构体有强烈的致畸作用，而R 异构体即使在高剂量时在动物中也不引起畸变。
由于这些原因，获得对映纯的化合物对于达到化学的、生物学的或药学的应用目的是必要的。在药学上，服用对映纯药物可提高专一性并降低由其对映体引起的可能的副作用[1-2]。
图1 对映体的不同作用行为
Fig.1
Different roles with different enantiomers
第7期沈玉梅：手性在放射物中的作用 519
3放射物最关心什么？靶向性！
靶向技术。广义而言，对肿瘤组织有选择性地杀灭、而对正常组织损伤较小的手段，均可称之为靶向。如：外科导航肿瘤切除、导管介入化疗、X刀等等。狭义而言，对肿瘤组织特异性地杀灭、而对正常组织几乎没有损伤的手段，方能够被称为靶向。如131I甲状腺癌、131I 标记tositumoma和90Y标记 octreotide等。靶向药物不仅应当集中分布在肿瘤组织、停留时间长，而且对肿瘤细胞有特异性杀灭作用[3]。
放射性核素“靶向技术”包含了肿瘤诊断和两方面的内容，它是近年来发展起来的分子影像的重要组成部分。
靶向药物的类型已发展了多种。按照靶向药物的载体形态和类型可分为微球、纳米粒、脂质体、复合乳剂、药物－载体分子结合物、前体药物等多种；按照靶向药物的靶向原动力可分为主动靶向药物（药物主动寻靶点）和被动靶向药物（药物被动地被肌体摄取到靶区）。然而第一种分类方法未能体现各种
靶向药物的本质特征，而仅注重于外观形态；第二种分类方法仅粗略地体现了各种靶向药物的本质，未能反映各种靶向药物的个别特征。因此，张志荣[4]按照各种靶向药物的靶向性机理，将其分为生物物理靶向药物、生物化学靶向药物、生物免疫靶向药物和靶向前体药物等几类。
生物物理靶向药物是依据肌体不同组织部位的生理学特性对不同大小微粒的不同阻留性而构建的靶向释药传递系统，主要是微粒分散体系。它们利用脂质、类脂质、蛋白、生物降解高分子材料作为载体，将药物包裹或嵌入其聚集体中，制成各种类型的胶体或混悬系统。
生物化学靶向药物是利用生物体内某些部位或某些病变区的特殊生物化学环境而设计的靶向释药传递系统。这类靶向药物的设计主要依赖于生物化学、分子生物学、分子病理学和分子药理学等的研究成果。遗憾的是至今进展缓慢。
生物免疫靶向药物是利用生物的抗原抗体反应机制，将药物分子与单克隆抗体偶联而形成的可以在靶位释放药物的靶向释药系统。这种靶向药物又被称为“生物导弹”。
靶向前体药物是将有生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时性键合，这样形成的新的化学实体，本身无活性或其活性低于原药，在体内靶位经过水解反应裂解掉上述暂时的转运基团，复生成原药。根据药物化学结构的不同，构建靶向前体药物的主要方法可以分为两类：一类是羧酸、醇或酚成酯，胺类成酰胺、亚胺、膦酰胺或Mannich碱，醛、酮类成半缩醛、缩醛或酮；另一类是
在药物分子上引入偶氮键、糖苷基、肽键或醚键。如为了使药物容易通过血脑屏障，可在药物分子上引入烃基，改变其油水分布系数，从而改变其对血脑屏障的透过性。如多巴胺、激素、叶酸受体都必须分别和手性多巴胺、甾体、叶酸特异性结合。
放射性核素靶向技术是利用放射性标记物质具有核物理和化学的双重特性达到诊断和肿瘤的目的。被标记物质的化学性质主要负责定位，放射性核素提供用于检测或杀伤的核射线。
放射性靶向药物的种类：
a. 简单化合物：为数不多的简单化合物有定向作用。典型代表是NaI和含同位素131I、125I、123I、124I等的NaI。89Sr用于骨转移癌引起的骨痛。18FDG为非特异性的肿瘤显像剂（心肌和脑组织内也有大量聚集）。
b. 抗原抗体类：肿瘤表面存在大量抗原，其中有一些是特异性抗原。当放射性核素标记的抗体注入肌体后抗体与相应的抗原产生特异性抗原抗体免疫反应，在细胞表面形成免疫复合物，从而使标记抗体在肿瘤部位形成特异性浓集，这就是放射免疫显像。
肿瘤抗体与放射结合是提高疗效的方式之一。肿瘤的外照射具有高度的物理精确性，但是生物特异性有限。靶向放疗，通过放射性核素和肿瘤靶向药物（肿瘤特异性抗体）的耦合将辐射直接释放到肿瘤细胞上，这是一种极具吸引力的生物学方法。
但是到目前为止，真正能够在临床常规使用的放射性标记单抗药物并不多。主要原因是：目前生产的抗体大多是鼠源性抗体，在人体使用可能产生HAMA（人抗鼠抗体）。
抗体的分子量比较大，渗入肿瘤组织的速度很慢，造成在血液循环中滞留时间过长，增加了骨髓等重要器官的辐射剂量。
一部分肿瘤细胞表面抗原可以游离在血液中，血液中还有自身保护系统，这些都能够和进入体内的标记抗体结合，形成屏障，阻碍了标记抗体和肿瘤的结合，减弱了标记抗体的靶向作用。
肿瘤细胞特异性抗原表达的总量少，而且不均匀，造成肿瘤摄取抗体的量少和不均匀。
正常组织或多或少有对标记抗体的非特异性摄取。
520 核技术第29卷
最大的问题是：对于大部分肿瘤我们还没有到理想的特异性抗体。
c. 配体受体（多肽、激素和蛋白质）类
放射性核素标记的配体与靶细胞高亲和力特异性受体相结合，能够显示受体的空间分布、密度，这是一
种高特异性和高敏感性的显像技术。配体和受体的亲和力强，解离度低；配体分子量小，血液清除快，而且抗原性弱；肿瘤组织的特异性受体表达密度高等一系列优点使得肿瘤受体显像成为活体内、无创伤的、在分子水平上研究肿瘤生物学的重要方法。
4靶向性与手性的关系
如果靶向性分子中含有不对称因素，必须将两个对映异构体分开，否则靶向性不会好。手性从根本上（源头上）解决配体受体类药物包括放射物的靶向性。
手性在放射物中绝对不是新的概念[5-8]。截至到2002年中期美国FDA已经批准和正在临床验证的主要药物有：已批准使用的18F-FDG(18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose)（PET最常用的示踪剂）是手性的；99m Tc-EC-deoxyglucose脱氧葡萄糖（临床2期）也是手性的。
正在研制的作用于多巴胺受体的放射物多巴胺（精神分裂症、早老性痴呆症）是手性的[9]；PET显像剂L-[3-18F] -α-methyl-tyrosine[FMT] 是手性的[10]。在99m Tc放射物中，两个对映异构体（如图2）用手性HPLC分开，并且两个对映异构体具有不同的亲和力和生物分布。对于基于受体的放射物的靶向性很大程度上取决于配体受体的亲和力、受体的浓度及血液清除情况。所有这些都与配体的物理和化学性质密切相关。所以与放射性核素配位的双功能螯合剂绝对不能选择外消旋体[5,6,8,11,12]。
Vitamin B12作为99m Tc、188 Re潜在的放射物的配体，含有多个手性中心[13]。在有机化学不对称催化中广泛使用的手性Salen 配体也早已用于99m Tc放射物研发[14-16]。其它尚未作为药物开发的99m Tc、188 Re的手性金属有机配合物更多[17-24]。
放射物的非放射性组分是放射性核素结合的化合物分子或其依附的制剂。药物分子或制剂的主要功用在于提高放射性核素的选择性浓集，药物分子的化学结构包括立体结构不同，可使分子中某种放射性核素的体内分布有明显差异。放射物分子的化学结构决定其作用原理的类型，不同化学结构的放射物通过自身特有的作用机制而使放射性核素在某种器官和脏器或病理组织中形成较高的放射性浓度[25-26]。
图2 Tc配合物异构体举例
Fig.2Examples of isomerism in technetium complexes
受体作为药物作用靶的功能性大分子结构之一，对多种多样的药物分子的识别是决定药理效应特异性的关键因素。对一个生物靶点，两种对映体的作用有时显著不同，有时又十分相似。往往是一种对映体在起主要作用。当出现这种高度选择性时，在分子水平上，配体（即手性分子）与识别位点（即手性环境）间存在高度特异性作用。从亲和力大小来看，常常认为最高活性的异构体与受体间有较好的互补性，而作用较弱的则相反。当然连接放射性核素的配体与手性受体结合的特异性也遵守同样的规律[27]。
所以如果配体含有手性中心，必须把两个对映异构体分开，作为两个化合物对待，否则放射物的靶向性不会好。配体的对映选择性（即手性）是研究放射物构效关系时必须考虑的因素之一。
然而手性只是靶向物要考虑的重要因素之一，要真正到对肿瘤组织能选择性地杀灭，而对正常组织没有任何损伤的靶向物，还有很长的路要走。相信有一天在物理、化学、生物、医学等学科的共同努力下，肿瘤的靶向能够取得极好的效果[28-29]。
参考文献
1林国强, 陈耀全, 陈新滋等. 手性合成北京：科学出版社, 2000
LIN Guoqiang, CHEN Yaoquan, CHEN Xinzi, et al.
Chiral synthesis. Beijing: Science Press, 2000
2黄量, 戴立信. 手物的化学与生物学. 北京：化学工业出版社, 2002
HUANG Liang, DAI Lixin. Chemistry and biology of
第7期沈玉梅：手性在放射物中的作用 521
chiral pharmaceuticals, Beijing: Chemical Industrial Press, 2002
3王洪武. 现代肿瘤靶向技术. 北京：中国医药科技出版社, 2005
WANG Hongwu. Therapeutic targeting in modern oncology, Beijing: Chinese Medicinal Science and Technology Press, 2005
4张志荣. 靶向分子基础与靶向药物设计. 北京：科学出版社, 2005
ZHANG Zhirong. The molecular basis for therapeutic targeting and design of drug targeting, Beijing: Science
Press, 2005
5贾红梅, 刘伯里. 同位素, 2001, 14: 95—106
JIA Hongmei, LIU Boli. Isotope, 2001, 14: 95—106
6王学斌, 楚进锋. 同位素, 2003, 16: 35—42, 100-105;
WANG Xuebin, CHU Jinfeng. Isotope, 2003, 16: 35-42,
100—105
7刘国正, 刘伯里. 同位素, 1995, 8: 53—64
LIU Guozheng, LIU Boli. Isotope, 1995, 8: 53—64
8Liu S. Chem Soc Rev, 2004, 33: 445—461
9Tang G, Zhang L, Tang X, et al. J Nucl Med, 2001, 42 (suppl.): 252—253
10Inoue T, Tomiyoshi K, Higuichi T, et al. J Nucl Med, 1998, 39: 663
11Liu S, Edwards D S. Bioconjuate Chem, 1997, 8: 621
12Hansen L, Marzilli L G, Talor A. J Nucl Med, 1998, 42: 280
13Kunze S, Zobi F, Kurz P, et al. Angew Chem Int Ed, 2004, 43: 5025—5029
14Rossetti C, Vanoli G, Paganelli G, et al. J Nucl Med, 1994, 35: 1571—1580
15Woulfe S, Dun T, J Nucl Med, 1991, 32: 1101
16Sharma V, Piwnica-Worms D. Chem Rev, 1999, 99: 2545
—2560
17Bock F, Fischer F, Schenk W A. J Am Chem Soc, 2006, 128: 68—69
18Salzer A, Hosang A, Knuppertz J, et al. Eur J Inorg Chem, 1999, 1497—1505
19Kromm K, Zwick B. D, Chemistry, 2001, 7: 2015—2027 20Witold K R, Anna S, Tadeusz G. Angew Chem Int Ed, 2003, 42: 1725—1727
21Michael A D, Knight D A, Atta Arif, et al.Chem Ber, 1992, 125: 815—824
22Legoupy S, Crévisy C, Guillemin J C, et al. Chem A Eur J, 1998, 4: 2162—2172
23Burzlaff N, Wolfdieter A S.Eur J Inorg Chem, 1998, 2055—2061
24Burzlaff N, Wolfdieter A S.Eur J Inorg Chem, 1999, 1435—1443
25李永键, 孙祺薰. 放射物与标记化合物. 北京: 科学出版社, 1996
LI Yongjian, SUN Qixun. Radiopharmaceuticals and radiolabeled compounds, Beijing: Science Press, 1996
26杨藻宸. 医用药理学. 北京：人民卫生出版社, 2005 YANG Zaochen. Medical pharmacology, Beijing: People’s Hygiene Press, 2005
27卡米尔.乔治.维尔穆特. 创新药物化学. 广东世界图书出版公司, 2005
Wermuth C G. The practice of medicinal chemistry.
Academic Press, 2005
28顾锦法, 刘新垣. 自然杂志, 2005, 27: 85—89
GU Jinfa, LIU Xinyuan. Nature, 2005, 27: 85—89
29张阳德. 纳米生物技术学. 北京：科学出版社, 2005 ZHANG Yangde. Nanobiotechnology, Beijing: Science
Press, 2005
Chirality plays important roles in radiopharmaceuticals
SHEN Yumei
(Shanghai Institute of Applied Physics, the Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201800)
Abstract The paper introduces the basic concept of chirality, target specific selectivity and their relationship in radiopharmaceuticals. If the ligands labeled by radionuclides have chiral centers, the enantiomers must be separated, or the target specific selectivity will not be good. Chirality is one of the most important factors which must be considered in the study of the structure-activity relationship of radiopharmaceuticals.
Key words Chirality, Target specific selectivity, Radiopharmaceuticals
CLC R817.4
发布评论