研究进展
朱峻逸1，涛1，聂羽桐1，卢晓诗1，孙羽晗1，于兆进2
1 中国医科大学临床三系，沈阳110122；
2 中国医科大学药学院药理教研室
摘要：积雪草是一种具有极高药用价值和较为广泛的药理活性的传统中药。研究表明，积雪草皮肤的药理作用包括抗炎、损伤修复、抗氧化、抗衰老、改善皮肤屏障水合作用、减少素沉着并提高皮肤活力、抗瘢痕等。积雪草可能通过抑制皮肤炎症反应、促进成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成、上调抗氧化酶活性、促进活性氧消除、调节成纤维细胞端粒长度、增加人角质形成细胞中水通道蛋白3表达、促进人真皮成纤维细胞中透明质酸分泌、减少黑素生成、抑制胶原蛋白基因表达等达到以上药理作用。
关键词：积雪草；积雪草苷；炎症反应；活性氧；皮肤衰老；成纤维细胞；瘢痕
doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.20.025
中图分类号：R751.05 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）20-0099-04
积雪草属伞形科属，为多年生草本植物，是一种被亚洲多个国家用以多种疾病的中医草药。在中国关于积雪草最早的记载可追溯到《神农本草经》，其性味主治描述为“苦，寒。主大热，恶创，痈疽，浸淫赤，皮肤赤，身热”。南朝医学家陶弘景曰：“此草以寒凉得名，其性大寒，故名积雪草。”现代药理学研究显示，积雪草及其提取产物具有促进伤口愈合、瘢痕、抗菌、抗氧化等药理功效［1-3］。积雪草主要成分为五环三萜类化合物，其中最丰富的具有药理作用的生物活性物质包括积雪草苷、羟基积雪草苷及其苷元、积雪草酸和羟基积雪草酸［1，4］。研究报道，积雪草及其相关成分对痤疮、白癜风、糖尿病相关皮损性疾病、银屑病有一定作用，也有利于皮肤光电术后修复，应用前景较广。积雪草成分能加速痤疮后素沉着的恢复，抑制皮肤泛红泛黑同时起到抗菌的作用［5］。对于白癜风，积雪草提取物有着减轻素沉着的作用。包含积雪草苷的一氧化氮凝胶可以发挥抗炎、调节内分泌等作用，促进糖尿病皮肤溃烂伤口愈合［6］。同时，积雪草也显示出一定的抗银屑病作用［7-8］。还有研究显示，在皮肤光电过程中，积雪草提取物有修复、保湿、抗炎等积极作用［9］。现就积雪草提取物的皮肤药理作用及机制相关研究进行综述。由于前文已经解释积雪草中发挥药理学作用的化学成分，因此在
后文叙述中，将以积雪草或积雪草提取物指代以积雪草苷、羟基积雪草苷、积雪草酸、羟基积雪草酸为代表的，以及研发过程中从积雪草中提取出来对人体皮肤组织有正向作用的化学成分。
1 抗炎作用及机制
积雪草提取物对炎症反应具有一定抑制作用［10-11］，因此对特异性皮炎、痤疮及其他与炎症反应相关的疾病均有一定的效果。积雪草的抗炎作用与其调控细胞基因表达和影响相关细胞因子释放有关。有学者基于邻苯二甲酸酐诱导的特异性皮炎小鼠模型、RAW264.7小鼠巨噬细胞进行研究，结果显示，积雪草磷脂复合物的抗氧化和抗炎症效果明显，抗炎机制与抑制诱导型一氧化氮合成酶和环氧合酶2基因表达，活化核因子（NF）-κB信号通路，上调细胞外调节蛋白激酶磷酸化，增加肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β表达，促进IgE的释放，抑制脂多糖诱导的NO产生，以及抑制NF-κB的
DNA结合活性有关［12］。积雪草具有特应性皮炎的效果［13］。还有研究发现，羟基积雪草苷可显著抑制由痤疮丙酸杆菌刺激的THP-1人单核细胞中的促炎细胞因子IL-2β、Toll样受体1和NF-κB的核易位，减轻炎症反应，抑制痤疮生成，具有较高临床价值［14］。
同时，LEE等［13］的研究也表明，积雪草乙醇提取物能够抑制炎症细胞因子，减轻特异性皮炎样皮肤炎症，机制与减少免疫细胞浸润、调节Th1/Th2平衡及下调角质形成细胞中IFN-γ/TNF-α表达相关。积
基金项目：辽宁省自然科学基金项目面上项目（2020-MS-141）；中国
医科大学大学生创新创业训练计划。
通信作者：于兆进（E-mail： 20101041@cmu.edu）
99
雪草提取物还可抑制转化生长因子（TGF）-β表达，减少肥大细胞依赖性炎症介质释放，具有抗敏作用。其他相关研究也得出了相似结论，积雪草提取物可以下调炎症因子水平［7，15］，抑制皮肤炎症反应，在特异性皮炎、痤疮等炎症反应性皮肤疾病的中发挥积极作用。
2 促进皮肤损伤修复作用及机制
积雪草被认为是和缓解皮肤病的重要药用植物，有利于皮肤伤口的愈合［16-17］。一项关于积雪草标准化提取物的研究结果显示，积雪草标准化提取物能够以浓度和时间依赖性方式增强人角质形成细胞系HaCaT迁移，上调Rac1、RhoA基因表达，通过激活FAK、AKT、MAPK信号通路诱导细胞迁移，增强人角质形成细胞的迁移活性，促进伤口愈合［18］。
除此之外，积雪草提取物还可能通过促进胶原蛋白合成等途径，促进皮肤损伤愈合。既往研究发现，积雪草提取物通过在修复早期促进成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成来促进伤口修复，并表现出一定的抗菌活性。积雪草的提取溶剂种类与提取物浓度也对外科皮肤损伤愈合效果有一定程度影响。不同提取溶剂中的积雪草提取物促进伤口愈合的功能具有一定差异。有学者发现，积雪草在己烷、乙酸乙酯、甲醇和水中所得提取物都有助于雄性SD大鼠伤口的愈合，乙酸乙酯中提取到的积雪草酸可能是愈合伤口最活跃的成分。根据部分细胞增殖和迁移相关研究结果可知，低浓度积雪草水提取物可能更有助于促进伤口愈
合。
3 抗皮肤衰老、抗氧化作用及机制
积雪草提取物具有抗氧化能力，可能是抗皮肤老化剂的理想成分［19］。关于积雪草提取物抗衰老的具体机制，研究发现，积雪草的50%乙醇提取物可能通过上调抗氧化酶活性、促进成纤维细胞消除活性氧（ROS），从而抑制氧化损伤和细胞死亡，减缓皮肤氧化损害，延缓皮肤衰老［20］。
JIANG等［21］研究发现，积雪草苷对皮肤光老化有显著的作用。首先，积雪草苷处理的HaCat 细胞中基质金属蛋白酶9表达显著降低，表明积雪草苷是产生紫外线诱导的ROS的强抑制剂，通过清除细胞内多余ROS来延缓紫外线诱导的真皮细胞光老化，并通过影响TGF-β1/Smad信号通路抑制TGF-β1、Smad2和Smad3表达，发挥抑制皮肤光老化的作用。部分学者认为，该作用与积雪草提取物中所含酚类物质较多有关［22］。其次，积雪草活性成分可能通过抑制胶原降解发挥抗衰老功效。于海园［23］研究还发现，羟基积雪草苷可通过减弱ROS/MAPK 信号通路，减少基质金属蛋白酶1表达，从而抑制胶
原降解，为临床对抗皮肤衰老提供了思路。
积雪草的抗衰老功能还可能与调节成纤维细胞
端粒长度有关。研究发现，包含积雪草提取物在内
的植物组合成分显著逆转了H2O2诱导的细胞活力降低，且降低了应激成纤维细胞的端粒缩短率［24］。
在氧化应激条件下，与未处理的成纤维细胞相比，成
纤维细胞端粒长度更稳定，短端粒百分比较低，包含
积雪草提取物在内的植物组合成分处理24 h后，可
短暂增加相对端粒酶活性，并抑制UVR诱导的糖化
物质的积累，证明该成分有对抗皮肤衰老的效应。
此外，积雪草提取物对衰老引起的眶周皱纹也有一
定作用。一项探究观察了积雪草苷甘霜对27名女
性眼周皱纹的影响，发现用含积雪草苷的乳膏作用
于眶周皮肤12周后，多数受试者眶周皱纹在一定程
度上减轻，部分受试者眶周皱纹明显改善，提示积雪
草甘霜对减少鱼尾纹有积极作用。
4 改善皮肤屏障水合作用及机制
系列研究与综述显示，积雪草提取物不仅具有
抗炎特性和抗衰老特性，还可用于改善皮肤屏障水
合作用［25-26］。SHEN等［14］研究表明，积雪草中的主要
有效成分之一羟基积雪草苷通过增加HaCaT细胞
中水通道蛋白3表达、促进人真皮成纤维细胞中透
明质酸分泌，起到增强皮肤水合作用的效果。
一项针对25~55岁健康女性和男性受试者进行
的为期8周的单中心临床研究结果显示，相较于受
试者初期表现的中度至重度面部干燥，使用含积雪
草提取物的面霜后，皮肤修复功能和皮肤屏障水合
作用有明显改善［27］。还有研究者推测，积雪草的上
述作用可能与其提取物浓度相关。烟酸甲酯模型实
验发现，含有5%积雪草提取物的体内测试配方，通
过增强皮肤屏障水合作用、减少经表皮的水分流失，
在改善皮肤水分方面表现出最佳功效。
5 减少素沉着、提高皮肤活力作用及机制
积雪草提取物具有减少皮肤素沉着，提高皮
肤活力的功能［28］。KIM等［29］的研究结果显示，含积
雪草的复合提取物不仅能减轻外界刺激引起的皮肤
损伤和素沉着，而且具有显著的皮肤提亮活性和
皮肤再生效果。一项大鼠模型研究也提供了相关证
据，积雪草苷处理过的大鼠超氧化物歧化酶活性和
血管内皮生长因子基因表达水平更高，微循环得到
改善，提高了皮肤活力［30］。还有研究表明，积雪草苷
通过抑制酪氨酸酶mRNA的翻译来减少黑素生
成，通过降低转录因子MITF与DNA结合的亲和力
来抑制黑素合成酶基因的表达，从而减少素沉着。
100
6 抗瘢痕疙瘩作用及机制
瘢痕组织是由肉芽组织成熟转变而来的，具有修补缺损组织的作用。但当瘢痕组织过度增生时，会形成肥大性瘢痕，也叫瘢痕疙瘩。瘢痕疙瘩会造成瘙痒、疼痛等症状，同时也影响美观，为患者带来一定困扰［31］。瘢痕疙瘩成因复杂，与多种细胞信号通路、细胞因子水平失调、免疫细胞与成纤维细胞功能
紊乱及炎症反应等相关。研究发现，积雪草提取物中的不同成分对抑制瘢痕疙瘩的产生有一定效果。在兔耳瘢痕模型中，口服积雪草苷能够通过抑制胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ相关基因、TGF-β等基因的表达，促进Smad7和过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达从而抑制瘢痕疙瘩形成［32］。积雪草苷还可抑制生长分化因子9的促瘢痕疙瘩内成纤维细胞增殖作用，从而抑制瘢痕产生［33］。既往研究发现，积雪草提取物中的另外一种成分羟基积雪草苷也可起到相同的作用，其中涉及到p38激酶与PI3K信号转导途径。积雪草提取物在瘢痕形成过程中对成纤维细胞均有一定的抑制作用，其中以羟基积雪草酸作用最为明显。制剂方面，积雪草提取物的凝胶制剂有较好的应用效果，有助于更好地发挥药理作用［34］。
积雪草的药用价值已有千年的历史，主要起清热利湿、解毒消肿等作用，亦可作为复方湿热黄疸、中暑腹泻等。现有研究表明，积雪草提取物在医学美容领域具有较大的利用价值，已有部分化妆品、药品中添加积雪草提取物，具有较好的抗衰老、修红等效果［1，23］。除了对皮肤作用，积雪草提取物对全身多种组织器官也有积极影响。积雪草提取物能够在一定程度上减轻心肌损伤，消化系统疾病，保护神经系统活性，增强认知、学习和记忆能力，还可能有抗肿瘤的效果。积雪草的提取物还能抑制细菌增殖、且有一定的抗真菌和抗病毒作用。需要关注的是，积雪草提取物中有效成分分子量较大，不易通过正常的皮肤黏膜屏障，因此其应用范围受到一定限制。现已有研究团队通过制备积雪草苷球、脂包裹、二氧化硅包裹、透明质酸包裹等增强皮肤黏膜对积雪草提取物的吸收［35-39］。此外，积雪草作为中药材应用，存在一定限制。中药药材、药效存在一定不确定性，且中药的炮制提取中存在污染
风险，其提取物的安全性、化学制剂的工艺有待进一步改进。未来仍需投入相关基础研究与临床试验，进行更深入的探索，为积雪草提取物的更广泛使用打下基础。
参考文献：
［1］聂艳峰.积雪草提取物的制备及其在化妆品中的应用［D］.广州：暨南大学，2017.
［2］SUN B，WU L，WU Y，et al.Therapeutic potential of centella asiatica and its triterpenes： a review［J］. Front Pharmacol， 2020，11：568032.
［3］MUSHTAQ Z，IMRAN M，HUSSAIN M，et al.Asiatic acid：a review on its polypharmacological properties and therapeutic po‑
tential against various Maladies［J］. Intern J Food Propert， 2023，26（1）：1244-1263.
［4］杨沛霖，蒋伟哲，巫玲玲，等.羟基积雪草苷的药理作用研究进展［J］.山东医药，2017，57（17）：102-105.
［5］ANWAR A I， ADRIANI A， RIMAYANI S， et al. The effective‑ness of galactomyces ferment filtrate， dexpanthenol， and centella
asiatica combination serum in the treatment of post-acne hyperpig‑
mentation in subjects with skin of color［J］. Skinmed， 2021，19
（2）：110-115.
［6］NIE X，ZHANG H，SHI X，et al.Asiaticoside nitric oxide gel accelerates diabetic cutaneous ulcers healing by activating Wnt/β
-catenin signaling pathway［J］. Int Immunopharmacol， 2020，79：106109.
［7］洪梦洒.积雪草对HaCaT细胞及咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的作用及机制研究［D］.无锡：江南大学，2021.
［8］KUKULA O， KIRMIZIKAN S， TIRYAKI E S， et al. Asiatic acid exerts an anti-psoriatic effect in the imiquimod-induced psoriasis
model in mice［J］.Immunopharmacol Immunotoxicol，2022，44
（3）：367-372.
［9］张倩，张栋，王莉，等.含积雪草苷和5%泛醇霜剂对非剥脱点阵激光术后皮肤修复的作用［J］.中华医学美学美容杂志，2022，28（1）：9-12.
［10］LICHOTA A， GWOZDZINSKI L， GWOZDZINSKI K. Therapeu‑tic potential of natural compounds in inflammation and chronic ve‑
nous insufficiency［J］. Eur J Med Chem， 2019，176：68-91.［11］RYALL C，CHEN S，DUARAH S，et al.Chitosan-based mi‑croneedle arrays for dermal delivery of Centella asiatica［J］. Int J
Pharm， 2022，627：122221.
［12］JU HO P，JUN SUNG J，KI CHEON K， et al. Anti-inflammatory effect of Centella asiatica phytosome in a mouse model of phthalic
anhydride-induced atopic dermatitis［J］.Phytomedicine，2018，43：110-119.
［13］LEE Y，CHOI H K，N'DEH K P U，et al.Inhibitory effect of centella asiatica extract on DNCB-induced atopic dermatitis in
HaCaT cells and BALB/c mice［J］.Nutrients，2020，12
（2）：411.
［14］SHEN X， GUO M， YU H， et al. Propionibacterium acnes relat‑ed anti-inflammation and skin hydration activities of madecasso‑
side， a pentacyclic triterpene saponin from Centella asiatica［J］.
Biosci Biotechnol Biochem， 2019，83（3）：561-568.
［15］HAFIZ Z Z， AMIN M M， JOHARI JAMES R M， et al. Inhibitory effects of raw-extract centella asiatica （RECA） on acetylcholines‑
terase，inflammations，and oxidative stress activities via in vitro
and in vivo［J］. Molecules， 2020，25（4）：892.
［16］梁霞，陈知英.含积雪草的中药膏剂皮肤感染效果观察［J］.智慧健康，2019，5（11）：165-166.
［17］NAMVIRIYACHOTE N，MUANGMAN P，CHINAROONCHAI K，et al.Polyurethane-biomacromolecule combined foam dress‑
101
ing containing asiaticoside： fabrication， characterization and clin‑
ical efficacy for traumatic dermal wound treatment［J］. Int J Biol
Macromol， 2020，143：510-520.
［18］SINGKHORN S， TANTISIRA M H， TANASAWET S， et al. In‑duction of keratinocyte migration by ECa 233 is mediated through
FAK/AKT， ERK， and p38 MAPK signaling［J］. Phytother Res，2018，32（7）：1397-1403.
［19］EBAU F， SCANO A， MANCA M L， et al. Centella asiatica ex‑tract-SiO2nanocomposite：more than a drug-delivery system for
skin protection from oxidative damage［J］.J Biomed Mater Res
A， 2023，111（3）：300-308.
［20］BURANASUDJA V， RANI D， MALLA A， et al. Insights into an‑tioxidant activities and anti-sk
in-aging potential of callus extract
from Centella asiatica （L.）［J］. Sci Rep， 2021，11（1）：13459.［21］JIANG H，ZHOU X，CHEN L.Asiaticoside delays senescence and attenuate generation of ROS in UV‑exposure cells through reg‑
ulates TGF‑β1/Smad pathway［J］.Exp Ther Med，2022，24
（5）：667.
［22］PARK K S.Pharmacological effects of centella asiatica on skin diseases：evidence and possible mechanisms［J］.Evid Based
Complement Alternat Med， 2021，2021：5462633.
［23］于海园.植物来源抗衰老化妆品添加剂的筛选及作用机制研究［D］.上海：华东理工大学，2020.
［24］QUILES J，CABRERA M，JONES J，et al.In vitro determina‑tion of the skin anti-aging potential of four-component plant-based
ingredient［J］. Molecules， 2022，27（22）：8101.
［25］TORBATI F A， RAMEZANI M， DEHGHAN R， et al. Ethnobot‑any， phytochemistry and pharmacological features of centella asi‑
atica：a comprehensive review［J］.Adv Exp Med Biol，2021，1308：451-499.
［26］KONGKAEW C， MEESOMPERM P， SCHOLFIELD C N， et al.
Efficacy and safety of centella asiatica （L.） Urb. on wrinkles： a
systematic review of published data and network meta-analysis
［J］. J Cosmet Sci， 2020，71（6）：439-454.
［27］DU A， ROBERT V， LEE B， et al. Evaluation of the efficacy and
tolerance of a facial treatment on subjects with self-perceived sen‑
sitive skin［J］. J Am Acad Dermatol， 2019，81（4）：60.
［28］杨勇.美白剂复配对改善皮肤素沉积的探索［J］.福建轻纺，2020（7）：43-46.
［29］KIM D M， PARK H R， LEE H K， et al. Skin regeneration and whitening effects of the complex extract of dendrobii caulis and
centella asiatica［J］. Korean J Pharmac， 2022，53（2）：70-78.［30］FENG X， HUANG D， LIN D， et al. Effects of asiaticoside treat‑ment on the survival of random skin flaps in rats［J］.J Invest
Surg， 2021，34（1）：107-117.
［31］HAWASH A A， INGRASCI G， NOURI K， et al. Pruritus in ke‑loid scars： mechanisms and treatments［J］. Acta Derm Venereol，2021，101（10）：adv00582.
［32］HUANG J，ZHOU X，XIA L，et al.Inhibition of hypertrophic scar formation with oral asiaticoside treatment in a rabbit ear scar
model［J］. Int Wound J， 2021，18（5）：598-607.
［33］WU X，BIAN D，DOU Y，et al.Asiaticoside hinders the inva‑sive growth of keloid fibroblasts through inhibition of the GDF-9/
MAPK/Smad pathway［J］. J Biochem Mol Toxicol， 2017，31（8）：21922.
［34］陈阳，玄光善.复方积雪草凝胶贴剂体外透皮及在体瘢痕实验［J］.中国药师，2019，22（8）：1527-1531.
［35］彭倩，谢文利，陈静怡，等.积雪草苷纳米乳和纳米乳凝胶的透皮特性及机制研究［J］.中国中药杂志，2018，43（9）：1857-
1863.
［36］谢升阳.积雪草苷多孔微球的制备及其对创伤修复作用的研究［D］.杭州：浙江大学，2019.
［37］熊慧敏，杨响光，张琳.积雪草苷微乳凝胶的制备与体外透皮研究［J］.华西药学杂志，2019，34（1）：27-32.
［38］鄢豪.羟基积雪草苷/酸脂质体的制备及其性能研究［D］.广州：华南理工大学，2019.
［39］陈玉菲，高宗英，张旭初，等.羟基积雪草苷脂质体的制备及体外透皮研究［J］.当代化工研究，2021（19）：19-21.
单小源（收稿日期：2023-03-30）
102
发布评论