・临床应用・乳腺癌易感基因１和受体相关蛋白８０ｍＲＮＡ
随机对照临床研究
魏嘉 钱晓萍 邹征云 王立峰 禹立霞 尤传文 宋勇 卢慧宇 胡文静 闫婧
徐兴祥 陈小飞 李醒亚 吴勤方 周炎 张丰林 刘宝瑞
２１０００８南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤科（魏嘉、钱晓萍、邹征云、王立峰、禹立霞、
胡文静、闫婧、刘宝瑞）；２２３８００南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院肿瘤科（尤传文）；
２１０００２南京军区南京总医院呼吸科（宋勇）；２２５３００泰州市人民医院肿瘤科（卢慧
宇）；２２５００１扬州市，江苏省苏北人民医院呼吸科（徐兴祥）；２２３３００南京医科大学附属
淮安第一人民医院肿瘤科（陈小飞）；４５００５２郑州大学第一附属医院肿瘤科（李醒亚）；
２１４２００宜兴市人民医院肿瘤科（吴勤方、周炎）；２４３０００马鞍山市人民医院肿瘤科（张丰
林）
通信作者：刘宝瑞，Ｅｍａｉｌ：ｂａｏｒｕｉｌｉｕ＠ｎｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７６６．２０１６．１１．０１３
【摘要】 目的 探讨乳腺癌易感基因１（ＢＲＣＡ１）和受体相关蛋白８０（ＲＡＰ８０）ｍＲＮＡ表达水平
在肺癌患者个体化中的指导作用。方法 采用１∶３随机表法，将符合入组标准的进展期非小细
胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者分为对照组和试验组，其中试验组根据ＢＲＣＡ１和ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ表达水平分为
试验１组（ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ低表达，ＢＲＣＡ１ｍＲＮＡ水平无要求）、试验２组（ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ中、高表达且
ＢＲＣＡ１ｍＲＮＡ中、低表达）和试验３组（ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ中、高表达且ＢＲＣＡ１ｍＲＮＡ高表达）。对照组
采用多西他赛＋顺铂方案化疗，试验１组采用吉西他滨＋顺铂方案化疗，试验２组采用多西他赛＋顺铂
方案化疗，试验３组采用多西他赛单药化疗，比较各组患者的客观缓解率（ＯＲＲ）、疾病控制率
（ＤＣＲ）、无进展生存时间（ＰＦＳ）、总生存时间（ＯＳ）和不良反应。结果 有２２６例患者进行筛选，最终
入组患者１２４例。其中对照组３１例，试验１组３２例，试验２组３３例，试验３组２８例。对照组、试验
１组、试验２组和试验３组患者的ＯＲＲ分别为２２．６％、４８．４％、３０．３％和１９．２％，差异无统计学意义（Ｐ＝
０．０８）。对照组、试验１组、试验２组和试验３组患者的ＤＣＲ分别为６４．５％、８３．９％、６３．６％和６９．２％，差
异无统计学意义（Ｐ＝０．２５）。对照组、试验１组、试验２组和试验３组患者的中位ＰＦＳ分别为４．７４、
５．５９、３．７８和２．７３个月，差异无统计学意义（Ｐ＝０．５５）。对照组、试验１组、试验２组和试验３组患者
８６个月，差异无统计学意义（Ｐ＝０．８４）。常见的不良反应
的中位ＯＳ分别为１０．８２、１４．４４、１０．８６和１０．
有粒细胞减少、消化道反应、贫血和乏力。结论 试验组患者在ＰＦＳ、ＲＲ及ＯＳ上较对照组无优势，但
ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ低表达且接受吉西他滨＋顺铂化疗的患者较其他患者有预后较好的趋势。
【主题词】 癌， 非小细胞肺； 药物疗法； 乳腺癌易感基因１； 受体相关蛋白８０； 结果
基金项目：国家自然科学基金（８１２２０１０８０２３，８１３７００６４）
临床试验注册：中国临床试验注册中心（ＣｈｉＣＴＲ－ＴＲＣ－１２００１８６０）
ＣｈｉｎｅｓｅｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｏｆｃｕｓｔｏｍｉｚｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｂａｓｅｄｏｎＢＲＣＡ１（ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ
ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅ１）－ＲＡＰ８０（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ８０）ｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ－
ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ｐａｔｉｅｎｔｓ ＷｅｉＪｉａ，ＱｉａｎＸｉａｏｐｉｎｇ，ＺｏｕＺｈｅｎｇｙｕｎ，ＷａｎｇＬｉｆｅｎｇ，Ｙｕ
Ｌｉｘｉａ，ＹｏｕＣｈｕａｎｗｅｎ，ＳｏｎｇＹｏｎｇ，ＬｕＨｕｉｙｕ，ＨｕＷｅｎｊｉｎｇ，ＹａｎＪｉｎｇ，ＸｕＸｉｎｇｘｉａｎｇ，ＣｈｅｎＸｉａｏｆｅｉ，Ｌｉ
Ｘｉｎｇｙａ，ＷｕＱｉｎｆａｎｇ，ＺｈｏｕＹａｎ，ＺｈａｎｇＦｅｉｌｉｎｇ，ＬｉｕＢａｏｒｕｉ
ＴｈｅＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｅｒ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＤｒｕｍＴｏｗｅｒＨｏｓｐｉｔａｌｔｏＭｅｄｉｃａｌＳｃｈｏｏｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ＆
ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００８，Ｃｈｉｎａ（ＷｅｉＪ，ＱｉａｎＸＰ，ＺｏｕＺＹ，Ｗａｎｇ
万方数据
ＬＦ，ＹｕＬＸ，ＨｕＷＪ，ＹａｎＪ，ＬｉｕＢＲ）；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＳｕｑｉａｎＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｕｑｉａｎ２２３８００，
Ｃｈｉｎａ（ＹｏｕＣＷ）；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＪｉｎｌｉｎＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００２，Ｃｈｉｎａ（ＳｏｎｇＹ）；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＴａｉｚｈｏｕＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｔａｉｚｈｏｕ２２５３００，Ｃｈｉｎａ（ＬｕＨＹ）；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＮｏｒｔｈｅｒｎＪｉａｎｇｓｕＰｅｏｐｌｅ′ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｙａｎｇｚｈｏｕ２２５００１，Ｃｈｉｎａ（ＸｕＸＸ）；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＨｕａｉａｎＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｈｕａｉａｎ２２３３００，Ｃｈｉｎａ（ＣｈｅｎＸＦ）；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｔｏＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５００５２，Ｃｈｉｎａ（ＬｉＸＹ）；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＹｉｘｉｎｇＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｙｉｘｉｎｇ２１４２００，Ｃｈｉｎａ（ＷｕＱＦ，ＺｈｏｕＹ）；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＭａａｎｓｈａｎＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｍａａｎｓｈａｎ２４３０００，Ｃｈｉｎａ（ＺｈａｎｇＦＬ）
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬｉｕＢａｏｒｕｉ，Ｅｍａｉｌ：ｂａｏｒｕｉｌｉｕ＠ｎｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ＢＲＣＡ１（ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓｕｓｃｅｐ
ｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅ１）ａｎｄＲＡＰ８０（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ８０）ｐｌａｙｋｅｙｒｏｌｅｓｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｐｌａｔｉｎｕｍａｎｄｔａｘａｎｅｓ．Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｗａｓｃａｒｒｉｅｄｏｕｔｔｏｃｏｍｐａｒｅｎｏｎ－ｓｅｌｅｃｔｅｄｃｉｓｐｌａｔｉｎ－ｂａｓｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｔｈｅｒａｐｙｃｕｓｔｏｍｉｚｅｄａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏＢＲＣＡ１ａｎｄＲＡＰ８０ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ＡｄｖａｎｃｅｄｓｔａｇｅＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｓｅｔｕｍｏｒｓｐｅｃｉｍｅｎｗａｓｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｆｏｒｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ（１∶３）ｔｏｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｒｍ．Ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌａｒｍｒｅｃｅｉｖｅｄｄｏｃｅｔａｘｅｌ／ｃｉｓｐｌａｔｉｎ；ｉｎｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｒｍ，ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏｗＲＡＰ８０ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒｅｃｅｉｖｅｄｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ／ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（Ａｒｍ１），ｔｈｏｓｅｗｉｔｈｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ／ｈｉｇｈＲＡＰ８０ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｌｏｗ／ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅＢＲＣＡ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒｅｃｅｉｖｅｄｄｏｃｅｔａｘｅｌ／ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（Ａｒｍ２），ａｎｄｔｈｏｓｅｗｉｔｈｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ／ｈｉｇｈＲＡＰ８０ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｈｉｇｈＢＲＣＡ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒｅｃｅｉｖｅｄｄｏｃｅｔａｘｅｌａｌｏｎｅ（Ａｒｍ３）．Ｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｗａｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉ
ｖａｌ（ＰＦＳ）．Ｒｅｓｕｌｔｓ ２２６ｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｓｃｒｅｅｎｅｄａｎｄ１２４ｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｉｎｔｈｉｓｔｒｉａｌ．ＯＲＲｉｎｔｈｅｆｏｕｒｓｕｂｇｒｏｕｐｓｗａｓ２２．６％，４８．４％，３０．３％ａｎｄ１９．２％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ（Ｐ＝０．０８）；ＰＦＳｗａｓ４．７４，５．５９，３．７８ａｎｄ２．７３ｍｏｎｔｈｓ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ（Ｐ＝０．５５）；ａｎｄＯＳｗａｓ１０．８２，１４．４４，１０．８６ａｎｄ１０．８６ｍｏｎｔｈｓ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ（Ｐ＝０．８４）．Ｔｈｅｃｏｍｍｏｎａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓｉｎｃｌｕｄｅｄｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ，ｎａｕｓｅａ，ａｎｅｍｉａａｎｄｆａｔｉｇｕｅ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ ＮｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｏｆＯＲＲ，ＰＦＳｏｒＯＳｉｓｏｂｓｅｒｖｅｄｉｎｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｒｍｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌａｒｍ．ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏｗＲＡＰ８０ｍＲＮＡｌｅｖｅｌｓｈａｖｅａｔｒｅｎｄｏｆｂｅｔｔｅｒｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｈｉｇｈｅｒｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅｔｏｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ／ｃｉｓｐｌａｔｉｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．
【Ｓｕｂｊｅｃｔｗｏｒｄｓ】 Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇ；Ｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ；Ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅ１；Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ８０；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅ
Ｆｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１２２０１０８０２３，８１３７００６４）
Ｔｒｉａｌｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌＲｅｇｉｓｔｒｙ（ＣｈｉＣＴＲ－ＴＲＣ－１２００１８６０）
肺癌是世界范围内死亡率最高的肿瘤［１］。虽然新一代抗肿瘤化疗药物的诞生使非小细胞肺癌
（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）的内科取得了一定的进步，但总体来说，目前的ＮＳＣＬＣ化疗
已进入平台期［２］。一项根据５个大型临床试验、包
括４５８４例ＮＳＣＬＣ患者的荟萃分析结果显示，以顺
铂为基础辅助化疗的ＮＳＣＬＣ患者５年生存率仅为
５．４％［２］。目前，肿瘤分期及体力状况（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓｔａｔｕｓ，ＰＳ）评分为临床上公认的、影响ＮＳＣＬＣ患者预后的因素。然而，传统的临床病理学特征标志已
不能满足目前肿瘤精确的需要。多年以来，临
床肿瘤学家一直努力寻能预测肿瘤患者预后或疗
效的分子标志，肿瘤的个体化随之孕育而生，并
受到广泛关注。
分子靶向药物在ＮＳＣＬＣ的中显示了极大
的应用前景，以表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）及间变性淋巴瘤激酶（ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ，ＡＬＫ）突变或原癌基因１酪氨酸激酶（ｃ－ｒｏｓｏｎｃｏｇｅｎｅ１ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＲＯＳ１）基因融合状态作为选择ＥＧＦＲ及ＡＬＫ抑制剂进行药物的依据，已被广泛接受并已成为肺癌个体化的典范［３］。在ＮＳＣＬＣ基础及临床转化性研究中，切除修复交叉互补基因１（ｅｘｃｉｓｉｏｎｒｅｐａｉｒｃｒｏｓｓｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ１，ＥＲＣＣ１）和乳腺癌易感基因１（ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅ１，ＢＲＣＡ１）均与铂类及紫杉类药物敏感度相关［４－５］。同时，受体相关蛋白８０（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ８０，ＲＡＰ８０）作为ＢＲＣＡ１复合物的结构单元，参与调节ＢＲＣＡ１在ＤＮＡ损伤修复中的功能，ＲＡＰ８０功能的减退可增加肿瘤细胞对ＤＮＡ损伤的敏感度［６－７］。Ｒｏｓｅｌｌ等［８］研究显示，ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ表达水平与ＮＳＣＬＣ患
者生存时间有明显相关性，ＢＲＣＡ１和ＲＡＰ８０均低表达的ＮＳＣＬＣ患者接受顺铂＋吉西他滨化疗后，其生存时间长达２６个月。基于以上研究结果，西班牙肺癌协会联合多家欧洲肿瘤中心开展了基于ＢＲＣＡ１、ＰＡＲ８０表达水平选择化疗方案的国际大样本、多中心、随机对照、前瞻性的Ⅲ期临床研究（ＢＲＥＣ，ＮＣＴ００６１７６５６）。同时，在中国人中，我们也开展了同样设计的平行临床研究（ＣｈｉＣＴＲ－ＴＲＣ－１２００１８６０）。
资料与方法
１．病例选择：（１）入组标准：年龄＞１８岁，组织学或细胞学证实的进展期ＮＳＣＬＣ患者（ⅢＢ～Ⅳ
万方数据
期）；有足够的肿瘤组织可供检测ＢＲＣＡ１和ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ表达水平；既往未接受过化疗或其他抗肿瘤药物；至少有１个可测量的病灶；有中枢神经系统转移灶但相关临床症状可控制；主要血液学指标无化疗禁忌证。（２）排除标准：正在接受其他抗肿瘤；无可测量病灶或病灶不能评估；有以下情况之一者：既往有人类免疫缺陷病毒（ｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓ，ＨＩＶ）或丙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓ，ＨＣＶ）感染、有重要脏器功能不全、妊娠或哺乳期妇女、有激素使用禁忌证、研究者认为不适合参加本研究。
２．样本量：本研究计划入组１２４例，因只有中心实验室能检测出ＢＲＣＡ１和ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ表达水平的患者方能入组，大约４０％～５０％的肿瘤标本所含肿瘤细胞极少而无法完成相关分子检测，所以本研究计划筛查２００名患者。本试验严格遵循赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则，经过南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会审核批准（批准文号：２０１００１５），所有受试者均签署知情同意书。
３．方法：采用荧光定量逆转录聚合酶链式反应（ｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ－ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ＲＴ－ＰＣＲ）方法检测ＢＲＣＡ１和ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ表达水平，以２－（ΔＣｔ样本－ΔＣｔ内参）计算基因表达的相对定量值。根据本研究团队既往研究成果，将ＢＲＣＡ１和ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ表达水平分为高、中、低表达组［８］。符合入组条件的患者按１∶３随机表法分为对照组和试验组。对照组采用多西他赛＋顺铂方案化疗，其中多西他赛７５ｍｇ／ｍ２、第１天，顺铂７５ｍｇ／ｍ２、第１天，静脉滴注，每２１ｄ重复。试验组根据ＲＡＰ８０和ＢＲＣＡ１的表达水平，将患者分为试验１组（ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ低表达组，ＢＲＣＡ１ｍＲＮＡ水平无要求）、试验２组（ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ中、高表达且ＢＲＣＡ１ｍＲＮＡ中低表达组）和试验３组（ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ中高表达且ＢＲＣＡ１ｍＲＮＡ高表达组）。试验１组采用吉西他滨＋顺铂方案化疗，其中吉西他滨１０００ｍｇ／ｍ２、第１、８天，顺铂７５ｍｇ／ｍ２、第１天，静脉滴注，每２１ｄ重复；试验２组采用多西他赛＋顺铂方案化疗，多西他赛７５ｍｇ／ｍ２、第１天，
顺铂７５ｍｇ／ｍ２、第１天，静脉滴注，每２１ｄ重复；试验３组采用多西他赛单药化疗，多西他赛７５ｍｇ／ｍ２、第１天，静脉滴注，每２１ｄ重复。除非出现疾病进展、不能耐受的不良反应及患者或研究者决定停止的情况外，化疗需至少进行４个周期。
４．疗效评估：（１）近期疗效：根据实体肿瘤疗效评价标准（ｒｅｓｐｏｎｓｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ，ＲＥＣＩＳＴ）将近期疗效分为完全缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＣＲ）、部分缓解（ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＰＲ）、稳定（ｓｔａｂｌｅｄｉｓｅａｓｅ，ＳＤ）和进展（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）。客观缓解率（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ，ＯＲＲ）＝（ＣＲ＋ＰＲ）／总例数×１００％，疾病控制率（ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅ，ＤＣＲ）＝（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）／总例数×１００％。（２）远期疗效：无进展生存时间（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）为从随机分组开始至患者疾病进展的时间，失访者及未进展患者按照截尾值处理，截尾时间为确认其未进展的末次随访时间。总生存时间（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）为从随机分组开始至患者死亡的时间，失访者及未死亡患者按照截尾值处理，截尾时间为确认其未死亡的末次随访时间。
５．不良反应评价标准：按照美国国家癌症研究所（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＮＣＩ）毒副反应标准（ＮＣＩ－ＣＴＣ－ＡＥ３．０版）进行分级，分为５级。
６．随访：随访至２０１３年７月３１日，随访率为９７．６％。随访期间每６周进行１次影像学检查，直至病情进展。
７．统计学方法：采用ＳＰＳＳ１７．０软件进行统计分析。计数资料的比较采用χ２检验，生存分析采用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法和Ｌｏｇｒａｎｋ检验，多因素分析采用Ｃｏｘ回归模型，检验水准α＝０．０５。
结 果
１．入组患者资料：共２２６例患者进行筛选，最终有１２４例患者有足够肿瘤标本检测ＢＲＣＡ１和ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ。其中对照组３１例，试验组９３例。９３例试验组患者中，根据基因表达水平的检测结果，试验１组３２例，试验２组３３例，试验３组２８例。各组患者的临床病理特征见表１。
２．近期疗效：１２４例患者中，有１２１例患者可评价疗效，其中对照组３１例，试验１组３１例，试验２组３３例，试验３组２６例。对照组、试验１组、试验２组和试验３组患者的ＯＲＲ分别为２２．６％、４８．４％、３０．３％和１９．２％，差异无统计学意义（Ｐ＝０．０８）。对照组、试验１组、试验２组和试验３组患者的ＤＣＲ分别为６４．５％、８３．９％、６３．６％和６９．２％，差异无统计学意义（Ｐ＝０．２５）。
３．远期疗效：１２４例患者均可评估ＰＦＳ和ＯＳ。对照组、试验１组、试验２组和试验３组患者的中位ＰＦＳ分别为４．７４、５．５９、３．７８和２．７３个月，差异无统计学意义（Ｐ＝０．５５，图１）。对照组、试验１组、试验
万方数据
２组和试验３组患者的中位ＯＳ分别为１０．８２、１４．４４、１０．８６和１０．８６个月，差异无统计学意义（Ｐ＝０．８４，图２）。
表１ 各组非小细胞肺癌患者的临床病理特征（例）
临床病理特征对照组（ｎ＝３１）试验１组（ｎ＝３２）试验２组（ｎ＝３３）试验３组
（ｎ＝２８）
Ｐ值
年龄（岁） ≤６０１７１７１９１４０．１２
＞６０１４
１５
１４
１４
性别 男２３２１２２５０．４６
女
８
１１
１１
２３
体力状况评分（分） ０５８９８０．６７
１～２２６
２４
２４
２０
病理学类型 腺癌２０２４２５１２ 鳞癌１１７８１６０．０２
其他０
１
０
０
吸烟史 有２１１６１９２１０．２０
无
１０
１６
１４
７
化疗周期（个） ≤４２２２０２０２３０．３５
＞４９
１２
１３
５
二线 是１７２０２０１１０．２７
否
１４
１２
１３
１７
图１
各组非小细胞肺癌患者的无进展生存曲线
图２ 各组非小细胞肺癌患者的总生存曲线 ４．不良反应：所有１２４例患者均可评价不良反应。对照组患者中，贫血１１例（３５．５％），粒细胞减
少１２例（３８．７％），血小板减少２例（６．５％），乏力１１例（３５．５％），脱发４例（１２．９％），消化道反应８例（２５．８％），其中３～４级粒细胞减少２例（６．５％），３～４级腹泻１例（３．２％）。试验１组患者中，贫血１８例（５６．２％），粒细胞减少１６例（５０．０％），血小板减少１０例（３１．２％），乏力１１例（３４．４％），消化道反应１１例（３４．４％），其中３～４级粒细胞减少７例（２１．９％），３～４级血小板减少２例（６．２％）。试验２组患者中，贫血１１例（３３．３％），粒细胞减少１１例（３３．３％），乏力１２例（３６．４％），脱发５例（１５．２％），消化道反应１１例（３３．３％），其中３～４级粒细胞减少４例（１２．１％），３～４级脱发１例（３．０％）。试验３组患者中，贫血７例（２５．０％），乏力４例（１４．３％），脱发４例（１４．３％）。４组患者的不良反应总体耐受良好，未出现因化疗所致的死亡。
讨 论
ＢＲＣＡ１是第一个被发现的家族性乳腺癌易感基因，主要通过ＤＮＡ修复、ｍＲＮＡ转录、细胞周期的调节以及蛋白泛素化等途径参与细胞的各种应答反应［９］
。此外，ＢＲＣＡ１在肿瘤生长和转移相关的血管
生成过程中也发挥着重要的作用［１０］
。由于大多数化疗药物均通过直接或者间接的ＤＮＡ损伤来发挥抗肿瘤作用，所以ＢＲＣＡ１在化疗药物所导致的ＤＮＡ损伤及其对这些药物预测方面的价值得到了
广泛的关注［１１］
。
早期的基础研究显示，顺铂耐药细胞的ＢＲＣＡ１
表达水平明显高于亲代细胞［１２］
。ＢＲＣＡ１的高表达还与抗微管类药物（如紫杉醇、长春瑞宾）的敏感度
增强相关［１３］
。抑制ＢＲＣＡ１的表达水平可明显增强细胞对顺铂的敏感度，而对紫杉类药物的敏感度降低［４］。基于以上研究结果，Ｗａｎｇ等［１４］
从ＮＳＣＬＣ及胃癌患者恶性胸腹水中分离出的肿瘤细胞，检测其ＢＲＣＡ１ｍＲＮＡ的表达水平，并分析其与顺铂、多西紫杉醇药物敏感度的关系。结果显示，ＢＲＣＡ１的表达水平与顺铂敏感度呈负相关，而与多西紫杉醇的敏感度呈正相关。相关的临床研究也显示，接受ＣＤＤＰ／ＧＥＭ新辅助化疗的ＮＳＣＬＣ患者中，ＢＲＣＡ１低表达患者的中位ＯＳ未观察到，ＢＲＣＡ１中等表达水平患者的中位ＯＳ为３７．８个月，而ＢＲＣＡ１高表达
患者的中位ＯＳ仅为１２．７个月（Ｐ＝０．０１）［１５］
。ＢＲＣＡ１ｍＲＮＡ表达水平不仅可以预测接受多西紫
万方数据
杉醇为基础一线化疗患者的有效率（Ｐ＝０．００１），而且还是接受顺铂二线化疗患者的独立预后因素（Ｐ＝０．００４）［１６］。Ｗｅｉ等［１７］研究显示，ＢＲＣＡ１ｍＲＮＡ表达水平与接受二线多西紫杉醇化疗的胃癌患者生存时间明显相关。
ＲＡＰ８０在ＤＮＡ损伤修复途中发挥着关键性作用。ＲＡＰ８０是ＢＲＣＡ１复合物行使正常的ＤＮＡ修复功能所必须的结构单元。ＲＡＰ８０与聚集在ＤＮＡ损伤位点的特定类型泛素结合，将ＢＲＣＡ１靶定到ＤＮＡ断裂位点，从而使得ＢＲＣＡ１复合物能够到达损伤位点，在正确的ＤＮＡ损伤修复反
应中起关键作用。另外，ＲＡＰ８０还能特异性地与ＢＲＡＣ１一起在细胞周期的Ｇ２／Ｍ期起作用。采用ｓｉＲＮＡ方法改变ＲＡＰ８０的表达水平，结果显示，沉默ＲＡＰ８０基因可降低ＤＮＡ双链断裂引起的同源重组修复，从而增加细胞对电离辐射的敏感度［６－７］。
基于ＢＲＣＡ１与ＲＡＰ８０在ＤＮＡ损伤修复中的关键作用，Ｗｅｉ等［１８］进一步讨论了ＢＲＣＡ１和ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ表达水平在指导肺癌患者化疗方案选择中的重要作用。然而，本研究结果却显示，按照基因表达水平选择化疗药物的试验组患者ＰＦＳ、ＯＲＲ和ＯＳ与对照组差异无统计学意义。但进一步分析显示，ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ低表达患者的ＯＲＲ、ＰＦＳ和ＯＳ有高于对照组的趋势。这与我们之前的设想一致，即ＲＡＰ８０在ＢＲＣＡ１的ＤＮＡ损伤修复功能调控中起关键作用，ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ表达水平低，无论ＢＲＣＡ１的表达水平高低，其在ＤＮＡ损伤修复途径中的作用均受到抑制，而ＤＮＡ损伤修复能力差往往预示着对含铂化疗方案敏感。此外，吉西他滨本身也可抑制顺铂导致ＤＮＡ损伤后的修复能力，故在ＤＮＡ损伤修复能力受到抑制后，联合吉西他滨及顺铂可进一步增强药物的有效性。我们推测，对于ＤＮＡ损伤修复能力受限的患者，吉西他滨及顺铂可被认为是最优的化疗选择。类似的情况也体现在三阴性乳腺癌患者中，大部分三阴性乳腺癌患者存在ＢＲＣＡ１突变及ＢＲＣＡ１功能抑制，而这部分乳腺癌患者可从吉西他滨联合铂类药物化疗中得到最大获益［１９－２０］。
在仅接受多西他赛单药化疗的试验３组患者中，其ＰＦＳ低于对照组、试验１组和试验２组，这也是本
研究未取得预期阳性结果的主要原因。因ＢＲＣＡ１的过表达可增加肿瘤细胞对紫杉类药物的敏感度［４，１３］，ＲＡＰ８０可进一步调节ＢＲＣＡ１的功能［６］，且前期的Ⅱ期临床研究也证实联合ＢＲＣＡ１及ＲＡＰ８０可更加精准地预测肺癌患者的预后［８］。因此，我们在试验设计时，推测ＢＲＣＡ１ｍＲＮＡ高表达、ＲＡＰ８０ｍＲＮＡ中、高表达的ＮＳＣＬＣ患者可以从紫杉类单药中获益，然而最终的分析结果却不尽人意。由此也证实，在进展期ＮＳＣＬＣ患者一线化疗药物的选择中，含铂的双药方案仍然保持其优势地位。
本试验为基于分子标志表达水平的个体化选择化疗方案的多中心、前瞻性临床研究，也是国内较先开展的基于分子标志的个体化化疗前瞻性临床研究，由中心实验室进行分子标志物的检测，保证了不同医院患者基因表达水平判断标准的一致性。与同期进行的几个个体化前瞻性临床试验结果相似［２１］。本研究虽未达到预期的阳性结果，但希望本研究结果能为后续肺癌个体化的临床试验提供一定的信息和依据。
利益冲突 无
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