细胞与分子免疫学杂志（Chin J Cell M ol Immunol)2021，37(3)199
•论著•文章编号：1007-8738(2021 )03名199名6
翟丽倩、陈晓芬2，卢思彤\杨丹2，李皖晴2，李飞迪吴凤娇孙美m(蚌埠医学院：1基础医学院组织学与 胚胎学教研室，2检验医学院免疫学教研室，慢性疾病免疫学基础与临床安徽省重点实验室，安徽蚌埠233030)
[摘要]目的探讨胰岛素样生长因子1(丨G F-1)对小鼠小胶质细胞吞噬功能的影响。方法脂多糖(L P S)腹腔注射建立小鼠 急性中枢神经系统炎症模型，Western blot法检测脑组织中I G F-1和I G F-1受体（I G F-1R)的蛋白表达。使用L P S刺激B V-2小胶 质细胞后，Western blot法检测I G F-1R的蛋白表达。体外培养B V-2细胞，在培养基中加人或未加人磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激 酶B(P I3K/A K T)信号阻断剂渥曼青霉素（wortmannin)的情况下，再加人I G F-1刺激24 h，加人荧光微球共同孵育2 h，流式细胞 术检测B V-2细胞吞噬荧光微球的情况。I G F-1刺激B V-2细胞后，Western blot法检测细胞中A K T和磷酸化的A K T(p-A K T)蛋白表达。结果腹腔注射L P S后，小鼠脑组织中I G F-1和I G F-1R的表达均显著升高，同时L P S刺激也上调B V-2细胞IGF-1R 的表达。随着I G F-1浓度的增加，B V-2细胞吞噬荧光微球的能力先逐渐增强后开始下降，在50 ng/m L的I G F-1刺激下B V-2细胞吞噬荧光微球的能力达到峰值。I G F-1刺激
B V-2细胞后，细胞的A K T磷酸化水平逐渐上升。使用wortmarmin阻断P13K/ A K T信号后，I G F-1促进B V-2细胞吞噬荧光微球的能力显著下降。结论I G F-1通过激活P I3K/A K T信号途径促进B V-2细胞 的吞噬作用。
[关键词]胰岛素样生长因子l(IGF-l); B V-2小胶质细胞；吞噬功能；炎症
[中图分类号]R%5, R364.5, R392. 12, R392-33 [文献标志码]A
Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) promotes phagocytic activity of mouse BV-2 microglial cells via activating PD K/AKT signaling pathway
ZHAI liqian1,CHEN Xiaofen2,LU Sitong1,Y A N G Dan',LI Wanqing2,LI Feidi2,W U Fengjiao"*,SUN Meiqun1*
'Department of Histology and Embryology, Bengbu Medical College, 2Department of Immunology, Anhui Province Key Laboratory of Immunology in Chronic Diseases, Bengbu Medical College, Bengbu 233030, China
* Corresponding authors, E-mail：****************；*****************
[A b s tra c t] Objective To investigate the effect of insulin-like growth factor 1(IGF-1) on the phagocytic activity of mouse BV-2 microglial cells. Methods Western blotting was performed to detect the protein levels of IGF-1 and IGF-1 receptor (IGF-1 R) in the murine brain after the establishment of acute central nervous system inflammation models by intraperitoneal lipopolysaccharide (L P S) injection (10 mg/kg). The protein level of IGF-1 R on BV-2 microglial cells that had been stimulated by 500 ng/mL L P S for 4, 12 and 24 hours was measured by Western blotting. To assess the phagocytic activity of microglial cells in response to IGF-1, BV-2 microglial cells were stimulated by IGF-1 at different concentrations for 24 hours after pretreated with or without wortmannin (PI3K/AKT signaling pathway blocker), and then incubated with fluorescent microbeads for 2 hours followed by measurement of phagocytosis of the fluorescent microbeads by flow cytometry. After treatment of IGF-1 (50 ng/m L), p-AKT and AKT signaling pathways in the BV-2 microglial cells were detected by Western blotting. Results Intraperitoneal L P S injection caused increased levels of IGF-1 and IGF-1 R in the mouse brain. L P S upregulated the protein expression of IGF-1 R on BV-2 microglial cells. The activity of BV-2 microglial cells to phagocytose fluorescent microbeads gradually increased with IGF-1 concentration rising and peaked in the IGF-1 treatment at 50 ng/mL, and gradually decreased thereafter. And IGF-1 induced the phosphorylation of A K T in BV-2 microglial cells. H ow ever, after the PI3K/A K T signaling
收稿日期：2020-11-26；接受日期：2021~01-12
基金项目：国家自然科学基金（81801573)；安徽省青年科学基金（1808085Q H253)；安徽省教育厅重大项目（K J2019ZD26);2020年安徽省大学生创新创业训练计划项目（S202010367012)
作者简介：翟丽倩（1994-)，女，山西昔阳人，硕士研究生
T el：188****5900；E-mail：838476463@qq
* 通讯作者，孙美，E-mail: w x r.0924@163；吴凤娇，E-mail: *****************
200细胞与分子免疫学杂志（Chin J Cell Mol Immimol)2021，37(3)
pathway was blocked via wortmannin, the effect of IGF-1 on the activity of BV-2 microglial cells to phagocytose fluorescent microbeads was significantly alleviated. Conclusion IGF-1 can promote phagocytic activity of BV-2 cells via activating PI3K/ AKT signaling pathway, which suggests a potential role of IGF-1 in regulating the cerebral inflammation.
[K e y words] insulin-like growth factor 1(IG F-1) ；BV-2 cells；phagocytosis；inflammation
吞噬是一种细胞识别、吞噬和消化大颗粒(>0.5p m)的高度复杂的过程，包括吞噬细菌、凋
亡细胞和细胞碎片等[1]。研究表明吞噬活动不仅在 固有免疫和适应性免疫中发挥重要作用，而且在早
期神经发育、维持内环境稳态和启动修复机制中也 是至关重要的[2]。小胶质细胞是定居于中枢神经系 统的巨噬细胞，在神经发育、维持稳态和疾病状态中 均参与吞噬活动，对中枢神经系统的整体功能具有 重要贡献[3\
姨岛素样生长因子 1(insulin-like growth factor 1，
I G F-1)是多种器官如大脑、性腺、肌肉、骨骼、肝脏 和肠道等产生的小分子多肽，主要通过与I G F-1受体
(insulin-like growth factor 1receptor, I G F-1R)结合发出信号调控细胞存活、增殖、分化和代谢等，但IGF-1 也可以通过结合胰岛素受体发挥作用[4]。I G F-1可通过脉络膜丛从血浆被主动运输到中枢神经系统，也可由中枢神经系统内局部的神经元和神经胶质细 胞直接产生[57]。I G F-1在中枢神经系统内可调控早 期大脑发育、髓鞘形成、突触形成、神经发生、神经 递质的产生和认知等，而且目前普遍认为IGF-1 在中枢神经系统炎症中具有神经保护作用[KW1]。
既往研究表明IGF-1水平的升高和IGF-1R信号 的抑制均对中枢神经系统具有保护作用[12]，而且大 量研究报道IGF-1与巨噬细胞的吞噬功能密切相 关[13_，但是 IGF-1在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS)诱导的急性中枢神经系统炎症中的表达，以及 IGF-1对小胶质细胞吞噬作用的影响及其机制尚不清 楚。本研究通过L P S腹腔注射建立小鼠急性中枢神 经系统炎症模型，观察小鼠中枢神经系统内IGF-1和IGF-1
R的表达，体外实验观察IGF-1对B V-2小胶质 细胞吞噬荧光微球情况的影响，以及IGF-1对B V-2小胶质细胞蛋白激酶B(pr〇t e i n kinase B,PKB/A K T)信号通路的影响。
1材料和方法
1.1材料
小鼠小胶质细胞B V-2细胞系购自美国典型培养 物保藏中心（A m e r i c a n T y p e Culture Collection, A T C C)公司；青霉素、链霉素购自S o l a r b i o公司；R I P A裂解液与苯（phenylmethanesulfony 1fluoride,P M S F)、渥曼青霉素（wortmannin)、BeyoECL Plus化学发光试剂盒、二辛可宁酸（bicinchoninic acid, B C A)蛋白定量试剂盒和D N A上样缓冲液购自碧云 天公司；D M E M培养基购自Gibco公司；胎牛血清购 自康源生物公司；重组小鼠IGF-1购自N0V U S公司；L P S购自Invivogen公司；兔抗鼠IGF-1单克隆抗体 购自Abea m公司；兔抗鼠G A P D H抗体、兔抗鼠A K T 抗体、兔抗鼠憐酸化的A K T(phosphorylated A K T, p-A K T)抗体购自 Cell Signaling Technology 公司；
H R P标记的山羊抗兔IgG购自Invitrogen公司；异硫 氛酸炎光素（fluorescein isothiocyanate，FITC)标记的 荧光微球购自Polysciences公司；野生型C57BL/6J 小鼠(8周龄左右）购自南京大学模式动物研究所。1.2方法
1.2.1 B V-2小胶质细胞的培养在37尤含 50 tnL/L C02的培养箱中，使用含100 ml/L胎牛血 清、100 I U/m L青霉素、100 ixg/mL链霉素的高糖 D M E M完全培养基培养B V-2细胞。每隔1 ~2 d，按 1:2的比例传代1次。
1.2.2 实验动物分组和处理 C57BI76J小鼠随机分 为对照组、LPS处理4 h、12 h和24 h组。L P S处理组 C57Biy6j小鼠采用10 mg/kg LPS腹腔注射，对照组小 鼠使用200斗P B S腹腔注射。在腹腔注射4、12、24 h，麻醉小鼠，使用冷P B S对小鼠进行心室灌流（以去除血 液循环中其他蛋白的干扰），取小鼠的脑组织。
1.2.3 Western blot法检测小鼠脑组织IGF-1、IGF-1R蛋白表达取对照组和L P S组的小鼠脑组 织，分别加人裂解液500 #(R I P A裂解液与PMSF 以100:1的比例配置），研磨离心后取上清。使用 B C A蛋白定量试剂盒检测每个样本的蛋白质浓度，每孔上样量约30〜50网，然后进行SDS-P A G E分离 和转膜，50 g/L B S A室温封闭1h；然后，分别加人 兔抗IGF-丨抗体（1 : 1000)、兔抗IGF-1R抗体 (1:1000)、兔抗G A P D H抗体（1:1000)，在摇床上 4 T缓慢摇动孵育过夜；孵育完毕后，使用P B S T洗 涤10 min x3次，再加入H R P标记的山羊抗兔IgG (1:5000)，在摇床上缓慢摇动室温孵育2 h;P B S T洗 涤3次，使用E C L化学发光反应检测信号，最后采 用Image_!软件对Western blot实验条带结果进行定 量分析。
3期翟丽倩，等.胰岛素样生长因子1(IGF-1)通i寸激活PI3K/AKT信号通路增强小鼠BV-2小胶质细胞的吞噬功能201
1.2.4 Western blot法检测小鼠B V-2小肢质细胞 IGF-1、IGF-1R、A K T和p-AKT蛋白表达 B V-2细胞 接种6孔板，将细胞随机分为对照组：该组不进行任 何处理；LPS处理4 h、12 h和24 h组：使用500 ng/mL L P S分别刺激细胞4、12、24 h。A K T和P-A K T蛋白 检测实验将B V-2细胞随机分为对照组：该组不进行 任何处理；IGF-1刺激10、20、30 m i n组：使用 50 ng/mL IGF-1分别刺激细胞10、20、30 min。刺激 完成后，提取细胞总蛋白，使用B C A蛋白定量试剂 盒检测每个样本的蛋白浓度。每孔上样量约1〇 ~ 15网，进行SDS-P A G E分离和转膜，50 g/L B S A室温封闭1 ~2 h；分别加人1:1000稀释的兔抗IGF-1抗体、兔抗IGF-1R抗体、兔抗A K T抗体、兔抗 p-A K T抗体和兔抗G A P D H抗体，在摇床上4 t缓慢 摇动孵育过夜；按前述方法检测，最后采用Image J 软件对Western blot实验条带结果进行定量分析。1.2.5 流式细胞术检测B V2细胞呑噬荧光微球的 情况将B V-2细胞接种于24孔板，每孔细胞数约 为5 xlO4个，待细胞贴壁生长后，使用培养基洗去 未贴壁细胞，再加入新的完全D M E M培养基；然后 分别使用（1〇、50、200、500) ng/mL 的IGF-1 刺激 B V-2细胞24 h后，再加入1pL FITC标记的荧光微 球（约5 xlO7个微球），37 t孵育2 h后，消化并收 集细胞；使用P B S洗涤两次，用40 g/L多聚甲醛重 悬并固定细胞；上机使用FACS Calibur流式细胞仪 检测B V-2细胞吞噬荧光微球的情况，最终以B V-2细胞吞噬荧光微球的细胞数占总计数细胞数的百分 比为结果记录。在磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidyl-i n o s i t o l3-kinase，PI3K)/AKT信号阻断实验中，预先 加人 1 |xmol/ L wortmannin处理 B V-2 细胞 2 h后，再 加入50 ng/mL IGF-1刺激B V-2细胞24 h；每孔加入 1斗FI T C标记的荧光微球（约5 x 107个微球），37 T孵育2 h，后消化并收集细胞。上机检测B V-2细胞吞哩炎光微球的情况，最终以BV-2细胞吞
噬荧光 微球的细胞数占总计数细胞数的百分比为结果记录。1.2.6统计学分析本实验的所有计量数据以王
表示，采用SPSS17.0统计分析软件对数据进行分 析，各组间差异比较采用单因素方差分析，〇.〇5为差异有统计学意义。
2结果
2.1 L P S刺激促进小鼠脑组织I G F-1和I G F-1R蛋白表达
10 mg/kg LPS 腹腔注射 C57BL/6J 小鼠 4、12、24 h后，Western blot法检测小鼠脑中IGF-1和IGF-1R蛋白水平的表达，结果显示L P S刺激均上调 小鼠脑中IGF-1和IGF-1R蛋白水平的表达（图1A)，差异有统计学意义(P<〇.〇5，图1B)。
A: Western b lo t法检测小鼠全脑组织IG F-1和IG F-1R蛋白水平的表达；B：脑组织中IGF-丨和IGF-1R蛋白水平的半定量分析.1：对照组；2: LPS 处理4 h 组；3: LPS 处理12 h 组；4: LPS 处理24 h 组.■PcO.OS tis 1.
图1Western blot法检测L P S处理对小鼠全脑组织I G F-1和I G F-1R蛋白表达的影响
2.2 L P S促进B V-2小胶质细胞I G F-1R的表达
体外实验使用500 ng/mL L P S刺激小鼠B V-2小 胶质细胞4、12、24 h后，其IGF-1R蛋白水平的表达 逐渐升高（图2A)，差异有统计学意义（P<0.05，图2B)。提示在脓毒症脑病的炎性微环境中，升高的 IGF-1可能会进一步与小胶质细胞表面升高的IGF-1R结合进而参与炎症反应。
A12 3 4
GAPDH
A: Western blot法检测BV-2小胶质细胞中IGF-1R蛋白水平的表达；B: IGF-1R蛋白水平的半定量分析•1 ：对照组；2: LPS处理4 h组；3: LPS 处理12 h 组；4: LPS 处理 24 h 组.**尸<0.05 w 1.
图2 Western b lo t法检测L PS对B V-2小胶质细胞IG F-1R蛋
白表达的影响
-
02
0 102 103 104 105
xl 〇3
4
0 102 I 03 104 105
36.7%
»#
56.2%
__
m
2.3 I G F -1增强B V -2细胞的吞噬作用
首先使用不同剂量的I G F -1刺激BV -2小胶质细 胞24 h 后，加入F I T C 标记的荧光微球孵育2 h ，使
用流式细胞术检测I G F -1对BV -2细胞吞噬荧光微球 的影响。结果显示随着I G F -1刺激浓度的升高，
I G F -1促进BV -2细胞吞噬荧光微球的能力逐渐增
强，尤其在50 ng/mL I G F -1条件下，I G F -1促进BV -2 细胞吞噬荧光微球的作用达到高峰，与对照组相比，
差异具有统计学意义（P <0.05，图3)；然而，之后 在500 ng /mL 的I G F -1作用下，I G F -1促进BV -2细 胞吞噬荧光微球的能力则逐渐消失（图3)。
A
>103
1______
xio3 2
xio3 3
意义(P <0.05，图4A 、B )。进一步通过阻断实验观 察IGF -1是否通过PI 3K /A K T 信号通路促进B V -2细
胞的吞噬作用。结果显示，PI 3K /A K T 信号通路被 wortmannin ( 1 j j i m o I /L )阻断后，50 ng/mL IGF -1 对 B V -2细胞吞噬荧光微球的能力促进作用也显著减
弱。以上结果均提示，IGF -1可能通过与B V -2细胞 表面的IGF -1R 结合后，进而激活下游PI 3K /A K T 信 号通路促进B V -2细胞的吞噬作用（图4C )。
A
p-AKT陈飞彤
AKT
GAPDH
A ：流式细胞术检测BV-2小肢质细胞呑噬荧光微球的散点图；
B ：荧
光微球呑噬率的半定量分析.
1：对照組；2: 10 ng/mL IGF-1处理组;
3 : 50 ng/mL IGF-1 处理组；
4 : 200 ng/mL IGF-1 处理组；
5 : 500 ng/mL IGF-1 处理组.aP < 0.05 m s 1.
图3流式细胞术检测IGF-1对B V -2小胶质细胞吞哩功能的影响
2.4 I G F -1通过激活PI 3K /A K T 信号通路促进 B V -2小胶质细胞的吞噬作用
据报道，IGF -1激活后可启动下游PI 3K /A K T 信 号通路，在中枢神经系统疾病帕金森病的发病中发 挥重要作用U 4]。因此，我们首先使用5〇ny m L I G F M 刺激B V -2小胶质细胞10、20、30 min 后，检测细胞 A K T 和P -A K T 的表达水平，结果表明IGF -1增加 B V -2小胶质细胞磷酸化A K T 的表达，差异有统计学
I
2
3
A: Western b lot 法检测小鼠小肢质细胞BV-2细胞中AKT 、p-AKT 蛋白水
平的表达；B: AKT 、p-AKT 蛋白水平的半定量分析.1：对照组；2: IGF-1 刺激 10 min 组；3: IGF-1 刺激 20 min 组；4: IGF-1 刺激 30 min 组.
aP <0.05 w 1. C ：流式细胞术检测BV -2细胞呑噬荧光微球的散点图; D ：荧光微球吞噬率的半定量分析.1：对照组；2: 50 ng/mL IGF-1刺激组; 3: Wortmannin(l |xmol/L)预处理组.apcO.OS
1; h 尸 <0.01 仍2.
图4 I G F -1对B V -2小胶质细胞P I 3K /A K T 信号通路及吞噬
功能的影响
D
202
细胞与分子免疫学杂志（Chin j Cell Mo 丨Immunol )2021，37(3)
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3期翟丽倩，等.胰岛素样生长W子1(IGF-1)通过激活PI3K/AKT通路增强小鼠BV-2小胶质细胞的吞噬功能203
3讨论
I G F-1是由70个氨基酸组成的小分子多肽，可通过内分泌和旁分泌的方式作用于不同器官，在调 控细胞增殖分化和代谢等方面发挥重要作用[1546]。目前的研究普遍认为I G F-1在中枢神经系统内部主 要调控早期大脑发育、髓鞘形成、突触形成、神经发 生、炎症发生等。本研究中，我们通过腹腔注射L P S 建立经典的小鼠急性中枢神经系统炎症模型，腹腔 注射L P S后，小鼠脑实质中I G F-1和I G F-1R的表达 均显著升高，提示脑中升高的I G F-1和I G F-1R可能 进一步参与中枢神经系统急性炎症过程的发展。
小胶质细胞是定居在中枢神经系统内部的巨噬 细胞，负责识别吞噬异物和维持内环境平衡[17_18]。当中枢神经系统局部有损伤或病原体侵入后，小胶 质细胞便会转变为活化的吞噬小胶质细胞进而迁移 到炎症局部，与静息状态的小胶质细胞不同，活化的 小胶质细胞可以通过收缩改变形态、释放促炎和抗 炎细胞因子，以及吞噬凋亡细胞和碎片等进一步发 挥免疫效应[192°]。目前IGF-1中枢神经系统炎症中 的具体调控作用存在争议，？£1心等[21]发现《^-1抑制中枢神经系统炎症反应，而George等[22]发现阻断 IGF-1R信号后能够抑制痴呆症小鼠模型的炎症反应 和神经元的凋亡，也有文献报道在慢性中枢神经系 统炎症中炎症细胞因子可通过抑制IGF-1的释放导 致神经退行性变[5]。但是IGF-1在急性中枢神经系 统炎症中的作用少有报道。本实验使用L P S刺激 B V-2细胞后发现其IGF-1R的表达显著升高，提示急 性中枢神经系统炎症中脑中升高的IGF-1可能会与 B V-2细胞的IGF-1R结合进而发挥效应。有文献表 明，胰岛素处理显著降低B V-2细胞产生的一氧化氮 (n i t r i c oxide,N O)、活性氧（reactive oxygen sp
ecies，R O S)和肿瘤坏死因子 a(tumor necrosis f a cto r a，T N F-a)，并增加B V-2细胞的吞噬活性，提示胰岛素 在中枢神经系统损伤或神经退行性疾病中具有重要 作用[23]。M I G F-l与胰岛素具有50%的同源性，本研究中我们也发现了相似的结果即IGF-1显著促进 B V-2细胞的吞噬作用。而且最近的研究也表明在气 管炎症中，肺泡巨噬细胞来源的IGF-1促进肺泡上皮 细胞的吞噬作用:24]；此外，IGF-1也可以促进腹膜巨 噬细胞和J774巨噬细胞的吞噬作用[25&。以上均提 示IGF-1具有抑制炎症信号的作用。Darker等[27]也 发现在小鼠和大鼠的实验中，IGF-1可抑制L P S诱导 的抑郁行为和促炎因子的表达，进一步提示在LPS 腹腔注射建立的急性中枢神经系统炎症中，IGF-1可能通过影响小胶质细胞的吞噬作用调控炎症反应。
IGF-1信号被认为在调控炎症反应中扮演重要角 ，IGF-1与IGF-1R结合后会导致IGF-1R的磷酸化 激活进而启动下游的丝裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，M A P K)和PI3K/A K T f目号途径[2829]。本研究使用wortmannin阻断B V-2细胞的 PI3K/A K T信号通路后，IGF-1对B V-2细胞吞嗟作用 的促进作用也被抑制，说明IGF-1通过PI3K/A K T信 号通路促进BV-2细胞的吞噬作用。有研究表明IGF-1通过上调激活PI3K/A K T通路调控海马神经干细胞 向神经元表型分化[3°]，与本研究结果相互印证。
综上所述，本研究发现在L P S诱导的急性中枢 神经系统炎症模型中，脑实质中的IGF-1和IGF-1R 显著升高，L P S也显著上调B V-2细胞IGF-1R的表 达，体外实验进一步验证了 IGF-1可通过PI3K/A KT 途径
促进B V-2细胞的吞噬作用，提示IGF-1可能成 为中枢神经系统炎症相关疾病和脑保护的潜在研究 靶点。
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