文章编号：1001-8689(2021)05-0371-13
星辰大海歌词吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物的合成研究进展
黄娟1    龙超久2
诗人漫步 歌词(1 中国人民解放军西部战区总医院 药剂科，成都 610083；2 西南大学化学化工学院 重庆市应用化学重点实验室，重庆 400715)
搜狗音乐摘要：吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物是抗病毒药瑞德西韦和多种激酶抑制剂的活性部分和关键合成子。本文综述了近年来合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物的主要方法，并对今后的研究方向进行了展望。
关键词：吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪；瑞德西韦；激酶抑制剂；合成中图分类号：R914.5, O621.3, O626          文献标志码：A
Progress on the synthesis of pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazines
Huang Juan 1 and Long Chao-jiu 2
(1 Department of Pharmacy, the General Hospital of Western Theater Command, Chengdu 610083;
2 Key Laboratory of Applied Chemistry of Chongqing Municipality, School of Chemistry
and Chemical Engineering, Southwest University, Chongqing 400715)最新歌曲排行
Abstract    Pyrrole [2,1-f][1,2,4] triazines is the active part and key synthon of the antiviral drug remdesivir and various kinase inhibitors. In this paper, the synthetic methods of pyrrole [2,1-f][1,2,4] triazines in recent years are reviewed. Future research orientation and prospect are also discussed.
Key words    Pyrrole [2,1-f][1,2,4] triazine; Remdesivir; Kinase inhibitor; Synthesis
收稿日期：2020-03-15
作者简介：黄娟，女，生于1985年，硕士，主管药师，主要研究方向为药物合成与制剂，E-mail:*******************
瑞德西韦(Remdesivir, 1, 图1)为广谱的核苷类抗病毒药。2020年1月，Holshue 课题组[1]率先报道了瑞德西韦用于新型冠状病毒病(Corona Virus Disease 2019, COVID-19)取得显著疗效，从而在全球范围内迅速启动了相关的临床试验。最新研究表明，瑞德西韦5d 疗程显著有效，临床改善COVID-19患者比标准组高65%，并且未增加不良反应[2]
。
7-碘-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2, 图1)是合成瑞德西韦的起始原料之一，也是该药的关键母核[3-6]
，其前体吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(3，图2)同时也是多种激酶抑制剂的活性部分和重要合成子[7-17]。近年来，越来越多含吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪结构的候选化合物有望进入临床试验
[18-21]
。因此，如何简便而高效地
合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物，对于瑞德西
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图1    瑞德西韦及其主原料7-碘-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Fig. 1    Remdesivir and 7-iodopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine
韦的合成以及其它一系列新药研发都具有重要参考价值。
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪结构中包含了一个五元的吡咯环和一个六元的1,2,4-三嗪环，经逆合成分
析，可把该并环母核的合成设计出以下4种方案：(1)以吡咯环为基础构建1,2,4-三嗪环；(2)以1,2,4-三嗪环为基础构建吡咯环；(3)以小分子为原料，先构建吡咯环，再环化形成1,2,4-三嗪环；(4)以小分子为原料，先构建1,2,4-三嗪环，再环化形成吡咯环(图3)。然而，对于取代基(R 3、R 4、R 5)简单的吡咯类
化合物，一般容易得到，但是1,2,4-三嗪环则较为昂贵，无论市场上还是实验室能获得取代(R 1、R 2)的1,2,4-三嗪类化合物都十分有限[22-25]，因此第(2)和第(4)种方案实际上难以实现。根据吡咯环上取代基的不同，选择第(1)或第(3)种方案来设计吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物的合成路线，是目前主流的研究
图2    具有吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪结构的激酶抑制剂
Fig. 2    Kinase inhibitor containing pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine structure
图3    吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物逆合成分析
Fig. 3    Retro-synthetic analysis of pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazines
思路。范冰冰睡过的男人
1    以吡咯环为基础构建1,2,4-三嗪环的方法
对于一些简单的取代吡咯化合物，在市场上购买或者在实验室经过简单的步骤就能获得，因此可以直接以这些化合物为原料来构建1,2,4-三嗪环。根据环化基团的不同，主要有以下几类合成方法。1.1    酰胺环化法
酰胺环化法是目前文献报道较多的合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物的方法之一。通过在吡咯的2-位引入甲酰胺基，在N-位氨化后也引入一个甲酰胺或者类似物，从而在强碱性条件下分子内缩合即构建得到1,2,4-三嗪环。
1994年，Patil 课题组[26]报道了以2-吡咯甲醛(9)为起始原料，在HOSA 和KOH 条件下直接合成得到N-氨基吡咯腈(10)，10水解得到酰胺11， 11经N-甲酰基取代后最终在强碱中环化，得到次黄嘌呤类似物吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(13)的合成路线，环化收率73%，总收率15%。另一方面，11与苯甲酰异硫氰酸酯经取代、水解得到硫脲化合物15，15在碱性醋酸铜中回流进行环合脱硫，得到另一个2-位氨基
取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物16，环化收率72%，总收率13%(图4)。
Hunt 等[13]和White 等[27-28]分别以甲基、烃基等取代的吡咯为起始原料，通过酰胺环化法合成得到了多个不同的化合物，并在产物的4位进一步通过溴代，而引入芳氨基或芳氧基等，从而发展了一系列具有抗癌活性的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类极光激酶抑制剂(22~23，图5)。环化收率最高能够达到89%。值得注意的是，不同位置烷基取代基对第一步Vilsmeier-Haack 反应收率影响很大，因为常伴随着异构体杂质的生成。此外，Hunt 在氰基转化为酰胺步骤中，尝试用NaH 替代KOH 增强体系的碱性，可提高收率(达到94%)。
Mastalerz 等[29-30]、Xin 等[31]和Xi 等[32]在N-位以乙氧羰基替代甲酰基，酰胺环化合成得到吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2, 4-二酮(27)，并进一步得到二氯化物29，从而可以合成一系列激酶抑制剂的候选化合物。这个方法也适用于4-硝基取代的吡咯为原料[33-34](图6)。1.2    甲酸酯环化法
甲酸酯环化法是另一类目前应用较为广泛的合成
图4    酰胺环化法合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物
Fig. 4
Synthesis of pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazines by amide-cyclization
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物的方法。将吡咯2-位的酰胺换成甲酸酯基，可以使底物的适应范围更大。1.2.1    分子内的甲酸酯环化法
1979年，Migliara 课题组[35]在研究桥头氮环类衍生物的过程中，发展了一类分子内的甲酸酯与甲酰胺缩合环化构建1,2,4-三嗪环的方法，用于合成7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二酮(33，图7)，环化收率仅有60%。
1.2.2    分子间的甲酸酯环化法
近年来，研究者们更多地是通过吡咯-2-甲酸酯
与酰胺、醛、亚胺等的分子间缩合环化来构建1,2,4-三嗪环。如White 等[27]的研究中提供了第二个方案，即吡咯-2-甲酸酯与甲酰胺的分子间缩合，可以合成一些酰胺环化法似乎不容易实现的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物。这样的路线被用来合成不同结构的分子[36-39](图8)，但是这种环化必须在微波或者190℃高温下进行，条件比较苛刻，一定程度上也限制了其底物范围。
Kumar 等[40]在反应体系中加入乙酸铵作为质子供体，以Leuckart 反应的条件合成了各种吡咯并三嗪
图6    2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的合成
Fig. 6    Synthesis of 2,4-dichlopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine
图5    烃基取代的吡咯合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物
Fig. 5    Synthesis of pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazines via alkyl-substituted 2-formylpyrroles
酮和吲哚并三嗪酮，从而扩大了环化反应的适用范围。Kumar 等[40]认为环化的发生实际上是N-甲酰基酰胺中间体(43)在Leuckart 条件下的亚胺化过程(图9)。
Babu 等[41]和Watterson 等[42]研究了脒酯缩合的方法来构建1,2,4-三嗪环，以吡咯-2-甲酸乙酯(34或44)为起始原料，经氨基取代后，在甲脒醋酸盐存在下进行分子间的偶联环化反应，只需要85℃的温度即可合成得到13或46，环化收率达69%，进一步氯代可得到产物37或47(图10)。该方法在一定程度上改进了环化的条件，但底物的可适应范围需要更深入地研究。1.3    甲腈环化法
在图4中，吡咯-2-甲酰胺(11)的获得，需要经历由2-甲酰基先转变成氰基再水解的两步反应，操作复杂且收率较低，影响了合成的效率。因此，Patil 和他的同事[26]提出了更为简短便捷的吡咯-2-甲腈直接进行环化的方案，用10和48，分别与甲脒或甲脒衍生物以分步法和一锅法合成了4-氨基取代的52和
53，从收率上看，一锅法更具有优势(可达66%)。同样地，10和碳酸胍在碱性条件下缩合，得到吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(55)，收率62%。O'Connor 等[43]将一锅法应用于双氰基吡咯化合物，合成得到54(图11)。
李宝林等[44]用DMF-DMA 替代甲脒醋酸盐，与吡咯-2-乙腈缩合、通过Dimroth 重排一锅法引入N-取代氨基，生成了4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物59~62，环化收率26%~45%，总收率21%~37%(图12)。
由此可见，与酰胺环化法相比，甲腈环化法大大缩短了反应步骤，并且条件温和、操作简便，提高了合成氨基取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物的效率，若能有良好的底物适应范围，将具备极大的应用潜力。1.4    甲醛环化法
为了更高效地构建1,2,4-三嗪环，Patil 等[26]还研究了将吡咯-2-甲醛直接进行环化的方案。5-乙基吡
图7    7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二酮的合成
Fig. 7    Synthesis of 7-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-dione
图8    吡咯-2-甲酸酯与甲酰胺环化合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物
Fig. 8
第一首情歌
Synthesis of pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazines by cyclization via pyrro-2-formate and formamide