王威;李金平;赵宗禹
放弃依稀【期刊名称】《中国感染控制杂志》
【年(卷),期】2018(017)007
【总页数】4页(P638-641)
【关键词】布拉氏酵母菌;幽门螺杆菌;感染;
【作 者】王威;李金平;赵宗禹
【作者单位】中国人民解放军第三一六医院,北京 100093;中国人民解放军第三一六医院,北京 100093;中国人民解放军第三一六医院,北京 100093
【正文语种】中 文
【中图分类】R975;R573
白凡个人资料幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)的致病作用已经让越来越多的人认识，目前已明确Hp感染是引起慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的重要致病因子，属于I类致癌原。Hp感染不仅可以造成胃十二指肠的疾病，其中高毒力株Hp还有可能导致动脉粥样硬化性脑梗死发病风险增高[1]。人们对根治Hp越来越重视，但由于抗菌药物的滥用和不规范的Hp根治过程，Hp的耐药现象越来越严峻。在耐药与抗耐药的交锋中，医务工作者在不断尝试新的办法，延长疗程、增加剂量、通过Hp培养和药敏试验选用更敏感的抗菌药物、应用铋剂以及选用更强的抑酸药物，与之伴随的往往是不断增加的药物安全风险和不够理想的根除率，如何更安全更有效地根除Hp往往成为临床医生面临的棘手问题。近年来，一种真菌类益生菌-布拉氏酵母菌被应用于根除Hp中，取得一定的效果。但也有研究表明，布拉氏酵母菌虽然可以有效减少根除Hp时的不良反应，但其对Hp根除率的作用尚有待进一步研究。现就布拉氏酵母菌在Hp根除中的应用现状及存在问题作一综述。
1 Hp耐药的现状
目前Hp耐药现象较为普遍，不同国家、不同地域的Hp耐药状况不同，且随时间不断发生变
化，使得抗菌药物的选用受到明显限制。2016年的一项研究显示，Hp对甲硝唑的耐药率在中国、越南、伊朗、巴基斯坦、印度、孟加拉国、不丹、印度尼西亚等国均超过60%，对克拉霉素的耐药率在中国、越南、伊朗、巴基斯坦、印度、韩国、日本等国均超过15%，对左氧氟沙星的原始耐药率在中国、越南、伊朗、巴基斯坦、韩国、日本、俄罗斯(远东地区)等国均超过15%[2]。新加坡的一项研究[3]指出，从2000—2002年到2012—2014年，Hp对甲硝唑的耐药率从24.8%上升到48.2%，对克拉霉素的耐药率从7.9%上升到17.1%，对左氧氟沙星的耐药率从5%上升到14.7%。有Meta分析指出，亚太地区Hp对克拉霉素的原发性耐药率为47%，并有不断升高的趋势。2015年亚洲各国中对克拉霉素耐药率较高的有柬埔寨(43%)、印度尼西亚(28%)。2016年对克拉霉素耐药率较高的有越南(56.6%)、日本(35%)。Hp耐药的情况在欧洲也不容乐观，2014年法国首次接受根除Hp的人中，Hp对克拉霉素耐药率为22.2%，根治后复发的人中耐药率为73.9%，对甲硝唑耐药率为45.9%，根治后复发的人中耐药率为78.3%[4]。传统的根治方案在Hp耐药的严峻形势下越来越难以取得满意的效果，然而，除传统抗Hp外，有无新的手段进一步提高Hp的根除率呢？
2 布拉氏酵母菌在根除Hp中的应用
目前，在根除Hp中通常采用四联疗法，但随药物剂量、种类和疗程的不断增加，药物不良反应的发生率也越来越高。研究[5-6]发现，布拉氏酵母菌与标准三联疗法或标准四联疗法联合都可以提高Hp的根除率并降低不良反应的发生率。国内曾有一项纳入1 307例患者的Meta分析指出，布拉氏酵母菌联合标准三联疗法可以显著提高Hp根除率，并可降低三联疗法总体相关性不良反应尤其是腹泻的发生率[7]。近年来又有一项纳入2 624例患者的Meta分析表明，布拉氏酵母菌联合标准疗法有利于提高Hp根除率，并降低总不良反应发生率[8]。对于儿童患者来说，Hp感染还与特发性血小板减少性紫癜等胃肠外疾病有较为密切的关系，而血小板减少性紫癜患儿在抗Hp感染后复发率显著降低[9]。但对于14岁以下的儿童患者，由于铋剂使用受限，往往采用三联疗法，难以获得理想的根除率。有研究发现，应用布拉氏酵母菌取代标准四联疗法中的铋剂，既可以获得与铋剂相当的根除率，而且不良反应的发生率明显降低[10]。可以说布拉氏酵母菌的应用为Hp患者尤其是儿童患者根除Hp带来了新的机遇。
2.1 布拉氏酵母菌对Hp根除率的影响 在传统的抗Hp的基础上联合应用布拉氏酵母菌可有效提高Hp根除率。2016年国外一项前瞻性随机对照研究中，应用布拉氏酵母菌联合阿莫西林、克拉霉素、兰索拉唑三联7天疗法的实验组对Hp的根除率达到93.3%，安慰剂组根
除率为81.8%，两者之间有统计学差异[11]。国内有临床试验根据联合应用布拉氏酵母菌的疗程不同，分为28 d的长疗程组和14 d的短疗程组，结果显示，按方案根除率在长疗程组(90.3%)和短疗程组(90.6%)较单纯应用克拉霉素、替硝唑、雷贝拉唑三联14 d疗法的对照组(70.6%)均显著增加[12]。国内外有不少研究证实布拉氏酵母菌联合传统抗Hp可有效提高根除率[13]，而单独应用布拉氏酵母菌也仍具有一定的抗Hp作用，伊朗一项随机双盲对照试验研究[14]显示，儿童Hp感染患者单独应用布拉氏酵母菌可以使Hp粪便抗原表达显著下降[由(0.40±0.32)下降至(0.21±0.27)]。对于改善伴随Hp感染出现的消化性溃疡以及相关症状，布拉氏酵母菌也有不错的表现。有研究[15]指出联用布拉氏酵母菌根除Hp，不仅可以提高根除率，也可以有效缩小溃疡面积、减轻临床症状。此外，对于中老年Hp感染患者，在传统三联抗Hp的基础上加用布拉氏酵母菌还可以调节Hp阳性消化性溃疡患者的激素水平，与传统三联抗Hp相比，加用布拉氏酵母菌可以增加血浆胃动素分泌并减少胃泌素的分泌[16]。
2.2 布拉氏酵母菌对抗Hp药物相关不良反应的作用 由于抗Hp药物的剂量、种类增加和疗程延长，越来越多的人由于腹泻、恶心、呕吐、腹胀等药物不良反应而终止。2016年国外一项前瞻性随机对照研究[11]中，应用布拉氏酵母菌联合阿莫西林、克拉霉素、兰索拉唑
三联7天疗法的试验组不良反应的发生率为17.7%，安慰剂组不良反应的发生率为28.6%，两者之间有统计学差异。2017年一项最新的研究[17]显示，在阿莫西林、呋喃唑酮、雷贝拉唑和枸橼酸铋钾四联疗法的基础上，联合应用布拉氏酵母菌14 d或28 d均可减少药物不良反应的总体发生率和腹泻、腹胀的发生率。有Meta分析[18]指出，布拉氏酵母菌与其他益生菌相比较，在三联10天疗法中，可以更有效地减少药物不良反应。尤其是对于儿童患者的抗菌药物相关性腹泻，既有有效的预防作用，又有显著的作用[19-20]。在各种药物不良反应中，布拉氏酵母菌对于减少腹胀和抗菌药物相关性腹泻的作用尤为显著[21-22]。也有研究表明，除腹泻外，布拉氏酵母菌还可以显著减少恶心的发生率[23]。
3 布拉氏酵母菌的作用机制
布拉氏酵母菌是一种非致病性的真菌类微生态制剂，具有天然耐抗菌药物性和耐酸性，易定植于胃肠道，其提高Hp根除率的作用机制可能与以下因素有关：产生抑制Hp的抗菌物质，产生乳酸、短链脂肪酸、细菌素、过氧化氢等物质直接抑制Hp。乳酸和短链脂肪酸均可减弱尿素酶活性，抑制Hp在胃内定植生长[24]，其中乳酸还可以通过改变Hp的形态抑制Hp的定植[25]。细菌素和过氧化氢则可以直接抑杀Hp。抑制Hp在胃黏膜的黏附，分泌蛋白
与胃肠道上皮细胞受体连接，竞争Hp的胃黏膜结合位点，抑制Hp在胃黏膜定植。改善胃内微生态，阻止Hp定植：正常的胃内微生态环境本身对Hp就有一定的抑制作用，布拉氏酵母菌可改善胃内微生态，促进胃黏膜通透性的恢复，加强胃黏膜屏障作用，阻止Hp黏附[26]。布拉氏酵母菌降低不良反应总体发生率的机制可能为：中和、钝化以及降解细菌毒素，并可黏附细菌将其排出体外[27-28]。抑制炎症反应，修复损伤黏膜，促进黏膜通透性恢复，重建黏膜屏障功能。
4 布拉氏酵母菌在幽门螺杆菌感染中的问题文章明显不爱马伊琍啊
国内外绝大多数研究都表明布拉氏酵母菌可降低抗Hp药物不良反应的风险，但对于其对Hp根除率的影响，大家的观点并不一致，也有研究表明，布拉氏酵母菌提高Hp根除率的作用并不具有统计学意义[17]。正因为布拉氏酵母菌可以减少药物不良反应，提高患者的依从性，使得应用布拉氏酵母菌的患者能够更好的完成Hp根除，从而提高根除率。这是否也正是布拉氏酵母菌提高Hp根除率的原因，尚需大规模的临床试验进一步证实。尽管布拉氏酵母菌为Hp的根除带来了新的思路，但布拉氏酵母菌无法取代抗菌药物的地位，根除Hp仍在很大程度上依赖抗菌药物的应用，这也就很难改变Hp耐药的现状。
5 结语
目前很多临床试验表明，与单纯应用传统抗Hp相比，联用布拉氏酵母菌可以有效提高根除率，降低药物不良反应，大大减少因不良反应而中止的风险。这在目前严峻的Hp耐药形势下，为我们提供了更好的选择。但布拉氏酵母菌并不触及Hp耐药的根本原因，无法彻底解决这一难题。要进一步提高根除率，仍要重视规范的根除方案并进一步推广Hp培养和药敏试验，严格抗菌药物的使用，以更好的应对Hp耐药的问题。
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