针对不同原材料2个不同类型的羟乙基溶剂药物动力学的原理
一项涉及生物学等量价值的测试
（作者）：Fatima ASSkali,Gunther K Lehmann ,Harald Förster 法兰克福
撰写人的地址
Fatima ASSkali,Gunther K Lehmann,Harald Förster Johann Wolfgang 歌德大学实验分析学院 Theodor-Stern-kai 7 60596法兰克福
羟乙基粉末（水解粉末）主要是由淀粉提取而来的。聚合(0-2-羟乙基) 粉末主要涉及半水解并具有可变性化学性质的胶淀粉,原材料主要来源于玉米淀粉，自从市场引进了新型的以土豆淀粉为原料提取羟乙基粉末的方法后，这与即将讨论的用相同的方法以玉米淀粉为原料提取羟乙基流程有可比性。在上述的研究中，对标准原料（即分别在玉米淀粉为原料HAES-steril和土豆淀粉为原料中所提取的羟乙基Infukoll HES）进行针对生物学等量价值的测试。在第二阶段长达至少4个星期的交叉双盲随机测试中每次用500ml 浓度为10%溶剂洗涤后，总有10个正常的惯例性的测试物受到泵控制的情况下进行30分钟的输液。针对生物学等量价值的测
试主要是为了获CmatAUC(0-120.5h)参数。如果在血清中羟乙基浓度合适的话，我们将在随后论文中所提到的次要参量包括(凝固的因素, 碳酸盐, hämorheologische参量)加以分析,从infukoll羟乙基粉末中获得羟乙基相对生物利用程度与小小快乐魔法师HAES –steril参照物相比,AUC(0-120.5h总计100.2%.从infukoll羟乙基粉末中获得羟乙基相对生物利用程度与HAES –steril参照性办法相比针对Cmat总计103.4%。在计算附加性参数方面，至今这两种原材料之间还没有任何比较明显的统计数据间的差异。在生物学等量价值的测试公布了公认的标准后，这两种输液性溶剂（infukoll羟乙基粉末和HAES-steril）是被认为具有生物等量价值的溶剂。关键字羟乙基粉末，土豆淀粉，玉米淀粉，和生物等量价值，AUC曲线，最高血清浓度（Cmax）生物利用性。
（英语略…..）
羟乙基水解粉末是从相关植物体表的多聚糖胶体中提炼出来的，原材料主要是含有高分枝胶淀粉的玉米淀粉，最近土豆淀粉作为原材料[3，12，20]与玉米淀粉相比，土豆淀粉拥有较多的非分枝的原始胶体. 支链淀粉是一种胶体聚合型葡萄糖它的粘合性分子链是a-1,4-糖苷，由于在一个分链环节中存在一个a-1,6-糖苷结合体。但是直链淀粉在分链环节中缺少糖苷结合体。
作为商业性生产羟乙基的原材料粉末一般来讲为高分子量，多达几百万个单位。因此半水解的粉末首先必须分解成低分子质量[7,15,16]在生产过程中因偶然因素所引起的非整体性的聚合链分裂，不会产生具备相对较为明确分子量的物质但是会产生一个聚合胶态混合物组成的分散剂，因此必须用统计的办法确认水解性羟乙基粉末高分子物质分布的特点。例如高分子量 [3，15，16]以及中等分子量(Mw)和已经平均分成等量的高分子物质（Mn）。必须给出作为胶体聚合分散剂标准的商数Mw/Mn.汤池印象音乐这一商数也是高分子物质均相分布的的商数。在理想情况下，（例如白朊是Mw/Mn.=1）
应该明确地指示聚合物高分子的分布是复杂的可惜的是在半对数应用程序不过是被人们错误地认为是一次普通的分布而已，这在现实中是决对不能运用的 [11，16，20]。自从市场引进了土豆淀粉为原料提取羟乙基粉末的方法后，原材料的来源已经在针对HES商业领域的应用[1，3，12，15]的讨论中充当额外的评价标准了。玉米和土豆淀粉作为原材料的主要区别是它们拥有相对不同的非分枝型低分子直链淀粉，没有加工过的土豆淀粉与玉米淀粉形成对比的是拥有少量的磷酸化葡萄糖单元。结果，最终产品中的差异导致其发挥作用的可能性很小。在产成品的对比分析调查中，尽管已经确认以土豆淀粉为原材料制备羟乙基粉末与用玉米淀粉为原材料制备羟乙基粉末一样很少有分支。但在同一个调查也发现了
一些磷酸的痕迹，这些临床意义上的微量差异至今没有得以审查。一些随机性两个阶段的双盲向交叉型研究分别以浓度10%以土豆淀粉作为试验品羟乙基粉末溶剂浓度为200/0.5以玉米淀粉作为参照物羟乙基粉末溶剂的生物等价值进行了测试
原材料和方法
羟乙基溶液：
为了输液人们使用浓度为10%以土豆淀粉为原料的Infukoll羟乙基溶液(血清工厂 Bernberg AG Bernberg)和以玉米淀粉为原料的HASE-steril 200/0.5羟乙基溶液（Fresenuius Kabi
德国,Oberursel)HES200/0.5在图表1中，给出两种溶剂的典型数据
研究类型：
这一个随机性的，人为控制的双盲性研究有两部分测试组成，一部分是第二阶段的交叉测试 另一部分是至少4个星期的洗涤流程。
研究的流程：
符合了伦理委员会测试协议书的要求，通过了委员会的检测，在统一声明中规定了研究中采用的10个测试物应该达到的标准。实验开始至少10小时前，应该空腹做一个初期的血液检测，并开始输液 每500ML使用50个浓度为10%的羟乙基溶液应该在30分钟内完成注射。进一步前臂反对侧向血液测试应该在输液完毕0,25; 0,50; 0,75; 1; 1,5; 2,5; 3,5; 4,5; 5,5; 6,5;
7,5; 12,5; 24,5; 48,5; 72,5; 96,及120,5小时后开始.尿检应该在输液期间3个采集间隔（0-6，6-12，12-24）小时以及在随后的10天内一天一次地采集尿液
每次羟乙基溶剂应该按照以下的模式进行交叉注射
第一阶段
Infukoll HES 10%(n=5)
HASE-steril 10%(n=5)
第二阶段陈楚生新专辑
HASE-steril 10%(n=5)
Infukoll HES 10%(n=5)
分析
根据不同的血清中羟乙基溶剂浓度符合不同液体的酸性水解的要求，高分子的分布是结合了
激光，漫射光RJ的探测，大型委员会的schromato图表而总结出来的（SEC/HPLC）
二级参数 白朊（测试品德国拜耳曼海姆）全部白（Biuret拜耳曼海姆）磷酸（测试品 Merck Darmstadt德国地名）血红蛋白Cyanid方法 红细胞压积 Hämofuge Haereus胶体润湿剂压力（KOD-BMT，Thomae）和血浆粘度（毛细管, 山风点伙粘度计,Rheomed,凝结参数 ）血栓4，免疫海登堡）
统计
就所有的参数而言，两种文本的任意一种都是计算手段，媒体和这一领域的任何标准偏差
都是可接受的。为了得出参数Cmat和AUC10-120.5H 就必须对生物等价值进行测试。这一调查基于内部转换数据和SAS流程基础之上的。考虑到GLM应用上的顺序,在进行所谓的药物动力学系数进行移动变换点估计的时候，将计算出90%的保密性间隔时间用最合适的电脑程序2.0版本计算出药物动力学的典型数据。
结果
羟乙基溶剂在血液中的浓度
目前针对两组测试品，关于羟乙基溶剂在血液中的浓度方面，还没有到差异，在最大羟乙基血清浓度为Infukoll（9.1,1.1 mg/ml和HAES-steril 8.8(+,-)0.9mg/ml.这一结果在输液完成后直接得出的。在后面的步骤中可以一定可以到相对应的价值
表1含有Infukoll HES10%和HAES-steril10% 的具体物质中高分子分布与替代的典型数据
指标                      Infukoll HES                              HAES-steril
Mw Dalton              197100                              178000
Mn Dalton                86500                              43770
聚合分散剂内含          2,28                                4,07
最低的一组10%            20216                            12310
最高的一组              458960                            453550
分子替换                    0，49                                  0，48
C2/C6 关系                    6，55                                  6，50
Steril 羟乙基在血清的浓度为输液前4,7（+ - 0，7）mg/d1输液完毕后为4,0（+ -0，4）mg/d1参照表2
在尿检方面的决定性测试
在上述2组组合中在内部长达10天的观测期内有50%经过输液的人在尿检方面不合格。
高分子质量的分布
在血液中中等分子质量的羟乙基溶液在上述2组组合中没有显示大的区别（Abb3）在输液的过程中M w从最初HAES-steril10%溶剂的越来越爱歌词197KDA达到HAES-steril1溶剂的178KDA，2组组合均达到100KDA表1，在接下来的流程中M w 值在1 到2个小时内 降到50-60KDA
并在接下来的观测期中在这一水平线上几乎没有波动。
上述2组组合中聚合分散剂内含M w/M n 的数值在输液的过程中不断下降，下降最明显的是HAES-steril1溶剂伴随着高额的下降值比Infukoll溶剂更显著表1在随后的调查过程中随着连续输液M w/M n 的数值在至少6个小时内几乎持平保持在1.2至1.3之间。
凝血性
在调查临床应用方面的凝血参数过程中（快速测试，PTT TT纤维蛋白原）在上述经过检测的羟乙基溶液中没有发现显著的差异（表4-7）
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讨论
羟乙基输液型溶液不包含土豆和玉米淀粉的原材料成份但是包含通过引进带有羟基化学物
质，这极大地改变了并多次清洗了部分人工合成的成分。这就是所谓的胶淀粉[7，16]在最后的步骤中特别是胶淀粉在生产拥有较多低分子组成的化合物时可以充分发挥相应的优势。原先没有分支的由低分子构成的胶淀粉通过水解得将进一步减少，经过多次清洗，能进一步发挥作用。羟乙基输液型溶液的特征包括不同的统计数字例如中等分子质量Mw和摩尔替代值等。此外也应进一步考虑新替代物之间的关系。C2/C6 关系比如说替代物的模式等[10，18-21] C2/C6关系针对羟乙基输液型溶液中药物动力学的主要意义似乎到现在还在争议中。[8,17]理论上应该有一个C2替换品来抑制配糖物的分子活动以此来延缓水解性粉末的分解