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多中心、随机、双盲、安慰剂对照评价普瑞巴林添
虞培敏1，朱国行1，丁玎1，徐岚1，周东2，吴立文3，廖卫平4，迟兆富5，朱遂强6，杨期明
7，陈阳美e，郑荣远。，董万利10，狄晴11，李继梅12，胡兴越13，丁成赞14，黄远桂15，
洪震1 (1复旦大学附属华山医院神经内科200040；2四川大学华西医院
610041；3中国医学科学院北京协和医
院100730；4广州医学院第二附属医院510260；5山东大学齐鲁医院250012；6华中科技大学同济医
学院附属同济医院430030；7郴州市第一人民医院423000；8重庆医科大学附属第二医院400010；9
温州医科大学附属第一医院325000；10苏州大学附属第一医院215006；11南京医科大学附属脑科医
院210029；12首都医科大学附属北京友谊医院100050；13浙江大学医学院附属邵逸夫医院310016；
14首都医科大学附属北京天坛医院100050；15中国人民解放军第四军医大学西京医院710032)
关键词癫痫；普瑞巴林；抗癫痫药物：多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究；疗效；安全性
摘要目的评价普瑞巴林添加部分性癫痫发作的疗效和安全性。方法采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心平
行设计添加的方法，确诊为有部分性癫痴发作的225例癫痂患者，被随机分配入普瑞巴林组(1 14例)与安慰
剂组(11 l例)。在6周前瞻性基线期后，采用灵活剂量的普瑞巴林(150～600 mg·一)添加成人部分性癫痫发作。主
要疗效指标：部分性癫痫发作28 d一反应率。次要疗效指标：部分性癫痫发作28d一减少率、临床疗效评价、16周内
癫痫无发作和发作减少率≥50％的病例比例、第13～16周癫痂无发作和发作减少率≥50％的病例比例以及临床疗效
总评量表评分；并观察研究药物的安全性与不良反应情况。结果普瑞巴林组部分性癫痫发作28 d．反应率(一
40．24±37．88)％，
显著高于安慰剂组(一22．84±37．61)％(产15．0639，尸t0．000 1)。普瑞巴林组和安慰剂组的不良事件发生率分别为60．53％
和47．75％，组间无显著差异；但普瑞巴林组的不良反应发生率较安慰剂组高(45．61％谘23．42％，P=O．ooo 7)，主要不
良反应有头晕、嗜睡、视物模糊、乏力等。结论普瑞巴林组的疗效显著优于安慰剂组。普瑞巴林作为部分性癫痫发
作的添加药物有确定的疗效，安全耐受性较好，具有一定临床应用价值。
Multicenter Randomized，Double-Blind，PIacebo-cOntrolled Trial of Prega ba lin as Add一0n Ther apy
Refhctor Partial Seizures彤PPj—所砌1，Z日U Gz，D啊砌1，D咖g Df，曙1，。YU上硎
in Patients with
1．ZHDUDo门22，WU Li—we访．LIAo wei—pin雪．CHI Zhno母s．zHU Sui—qinn雪，YANG Qi—min雷，CHEN
Ynn g—me≧，z HE NG
Rong—ytln蒂．DoNG Wnn—l一．Dj Qi一、．LI Ji—mei、2．HU X诫g-yueu．DING Cheng—yu甜4，H UA NG Y“nn．g铆i＼s．
以)Ⅳ(；劢P刀11Depallment ofNeurology，Hua shan Hospital，Fudan UniversiW，Shanghai 200040：2West China
Hospital，SichuanUniVersity，Chengdu610041；3Pel(ingUnionMedicalCollegeHospital，Beijing100730；4T11e
Sec on d Amliated Hospital of Guangzhou Medical uniVers时，Guangzhou510260；5Qilu Hospital of Shandong
UniVersity，Jinan 250012；6Ton舀i Hospital，Ton蓟i Medical colleg e，Hu azh ong University of Science
and
Tecllllology，Wuhan430030；7Chell zhou First People’s Hospital，Chenzhou423000：8The Sec on d Amliated 万方数据
[文章编号]l008-0678(2014)Ol—003l—07[中图分类号]R742．1【文献标识码]A
[作者简介】虞培敏，女(1979．)，硕士，主治医师，主要从事癫痫病学的临床与基础研究。 [通讯作者]洪
．32 巾国临床神经科学2叭4年第22卷第l期
Medical UniVersity，Chongqing 400010；9The First Amliated Hospital of Wenzhou
Hospital of Chongqing
Medical UniVersity，WenZhou 325000；10The First Amliated Hospi ta l of Soocho w UniVersity，Soochow215006；
¨NanjingB豫inHoSpitalA舔1iatedtoN删ingMedicalUniversi哆，Na巧in9210029；12BeijingFriendshipHoSpital，
Medical Univ ers i田’s Beijing100050：13Si r Run Run Shaw Hospital，School of Medicine，Zhejiang
Capital
UniVersi够，Hangzhou 31OO16；14Beijillg Tiantan Hosp it al A伍liated to Capital Medical Universit)，，Beijing1
00050；”Xmng HospitaI，me Fourth Military Medical Univers岫，Xi’an7l0032，China
KEY WORDS epilepsy；pregabaⅡn；ant i-epneptic dmgs；randomized controUed trial ABSTRACT
Aim To eValu at e the emcacy and tolerability of pregabalin(PBG)as add—on therapy in patients with ref．r act or y
seizures．Methods In this multi ce nt er，do ub le—bl in d，r an do m iz ed，pl ac eb o—c on tr ol le d
panial
trial，225 patients diagnosed with partialonset seiz ures we re rand omly diVided into a PBG therapy group and a
placebo group．AU p atients entered a6一week baseli ne period followed by an8一week titration inten，a l and an8班得瑞 下载
一week maint ena nce period．The starting dose of PBG group was150mg。d～，and ta唱et dose was400
mg’d～．The main outcome was28一day seizure responses rati o．Th e se con da ry outcomes poin ts included
28一day seizur e response mtio of aU seizu re types，28一da y s ei zur e reduction rate，clinical seizu re f．requency
of pati ent s with reduction of second ary generalized tonic c lo ni c seizures(SGTC)，
eValuation，percentage
percentage of
patients with seiZu re f．ree or more than50％seizure reduction，Cl inic al Global Impression(CGI)rating sca les，
and adVerse eVents．Results The28·d ay s ei zur e response ratio of PBG group was(一40．24±37．88)，and the
pla ceb o group was(一22．84±37．61)％(—FI_15．0639，尸=0．0001)．The rate of adVe rse eVent of PBG and
60．53％and 47．75％respectiVely without statistical significance．HoweVer，the adVerse
placebo g rou p w as
ef-fec t rate ofPBG group was higher than that ofplac eb o group(45．61％Ⅷ23．42％，P20．OOO 7)．Commonly
reported adverse eff．ec ts were dizziness，sleepiness，blurred Visi on and f．a tig u e．C on clu si on Pregabalin
treatment was generally well toler ate d and was associated with significan t reductions in seizure行equency
as
adjunctive treatment for pania l．ons et s ei zu re s．
癫痫是最常见的神经系统疾病之一，全球约5千万2009年4月共同参加并完成了该项多中心、随机、双
盲、人罹患该病。其发病率在发达国家为40～70／10万，在发安慰剂对照的研究。
展中国家为100～190／10万。部分性癫痫发作是最为常
资料与方法
见的癫痫发作类型，约占总数的60％[2]。癫痫的主要治
疗方法是药物。研究对象及分组15个临床中心共随机入组225
例普瑞巴林是一种与抑制性神经递质Y一氨基丁酸(丫一癫痫患者，并分为两组，普瑞巴林组114例和安慰剂组
aminobu t)，ic acid，GABA)的结构类似物，可与中枢神经11 1例。系统中电压门控钙通道亚单位(％一6蛋白)结合p51，使得入选标准年龄16～70岁；临床诊断和(或)脑电图Caz+在神经末稍处的内流减少，从而使一些神经递质(谷诊断为部分性癫痫发作的患者(部分发作包括简单部分性氨酸、去甲肾上腺素、5一羟胺、多巴胺及P物质)的释发作、复杂部分性发作、继发性全身性发作)；在随机前放减少f6．"。普瑞巴林通过这些活性和效应可起到抗惊6周内至少有4次部分性癫痫发作，且无癫痂发作间隔≤ 厥、抗焦虑和止痛作用。28d的患者；正在接受1或2种抗癫痫药物且剂量
本研究观察成人部分性癫痫发作的患者在已服用稳定4周以上；2年内头颅cT或MRI排除进行性加重 l～2种抗癫痫药物的基础上添加普瑞巴林的临床疗效和的脑部疾病或神经退行性病变；理解并愿意参加本项临安全性。复旦大学附属华山医院伦理委员会于2007年7 床试验并提供签署的知情同意书。月26日审核批准了本研究方案及知情同意书，在上海、排除标准哺乳期妇女，妊娠或育龄妇女不同意在
万方数据
济南、广州、武汉，杭州、温州、南京、苏州、重庆、北研究期问采取有效避孕措施者；丙氨酸转氨酶或天冬氨
京、西安、郴州等地区15个临床中心于2007年7月至酸转氨酶或总胆红素超过正常值范围1．5倍以上者；
中国临床神经科学2014年第22卷第l 期
严重器质性病变如严重高血压、不稳定性心脏病、血液 量调整期间受试者出现耐受不良或出于其他安全性原 病、肝功能和肾功能不全者；进行性器质性脑病或中枢 因(由医生判断与剂量相关的不良反应)，则减量至前一 神经系统疾病患者；在近6个月内接受过精神病或精神紊 次剂量，如持续异常或加重，则由研究者决定继续减量 乱方面；已知对GABA 类物质和(或)赋形剂(主要为 或退出。每
次随访须记录不良事件，伴随用药及患 乳糖、玉米淀粉和纤维素)过敏或不耐受者；已知有乙醇 者依从性。患者将癫痫发作次数、发作日期及服药时间、 成瘾或药物滥用史；不符合上述入选标准中任何一项者。 服药剂量记录在受试者日记中，整个双盲期共16周。 研究设计患者入组后，进入6周前瞻性基线期， 研究药物所用普瑞巴林胶囊(化药3．1类新药)，经 再次确认入组标准后进行随机分配至普瑞巴林组或安慰 国家药品监督管理局审核批准进行临床研究，适应证为 剂组，在不改变原有抗癫痫药物的用法、剂量的基础上， 添加成人部分性癫痫发作。临床研究批件号为 添加普瑞巴林／安慰剂。初始剂量以普瑞巴林／安慰剂150 2006L03250。试验用的普瑞巴林片和安慰剂在外观、味 mg·d．1，每天2次，口服。用药后第2、4、8周，普瑞巴 道等方面完全一致。 林／安慰剂剂量按照方案规定递增(300 mg’d～，每天2 疗效指标 次，×2周；450Ⅱ塔·d1，每天2次，×4周；600mgd-1，每 1．主要疗效指标：28 d 部分性癫痫发作反应率(28d- 天2次，×8周)。在剂量逐渐递增的过程中，若连续 反应率，28一day response ratio)‘81。 4周受试者癫痫无发作，则维持该剂量，若仍有发作，就 T —R 再增加一个剂量级别，直至最高剂量600 mg 。d_1。若剂 28 d ．反应率=÷毒×100 期28 d ．部分性癫痫发作频率(T)=望茎专翥翁幕薷擎×28d 基线期28 d ．部分性癫痫发作频率(B )=垄垡塑塑坌老警×28d 2．次要疗效指标：①部分性癫痫各发作类型(简单 统计学方法采用全分析集(Full Analysis Set ，FAS) 部分性发作、复杂部分性发作、继发性全身性发作)28 d ． 数据集，对于受试者基本数据、人口学资料、计量资料 反应率。②28 d 一部分性癫痫发作减少率(28 d 一减少率)： 采用i ±s，最大值、最小值、中位数；计数资料采用例 后与基线比较28 d 一部分性癫痫发作的减少率。 数(
百分比)进行详细描述。计量资料的两组比较，采用 ③临床疗效评价：部分性癫痫发作减少率=100％为完全 团体f 检验或非参数统计方法，计数资料的两组比较采 控制；50％≤部分性癫}$泼作减少率<100％为有效；0≤部 用Z 检验或Fisher’s 确切概率法。对疗效变量的分析采 分性癫痫发作减少率<50％为无效：部分性癫痫发作减 用FAS 和符合方案分析集(per_protoc01 set ，PPS)。主 少率<0为恶化。④部分性癫痫继发全身性发作(seconda 巧 要疗效指标(28 d·反应率)的两组比较采用考虑中心效应 generalized tonic c10nicseizures ，SGTCS)比例减少的病 的方差分析，次要疗效指标的两组比较采用方差分析、 例百分比。⑤16周内癫痫无发作和发作减少率≥50％的 Wilcoxon 秩和检验或Fisher’s 确切概率法。 病例比例。⑥第13～16周癫痫无发作和发作减少率≥ 结 果 50％的病例比例。⑦研究者临床疗效总评量表(Clinical GlobalImpression of Change ，CGI —C)‘9】采用1～7分的7 基本信息分析1 5个临床中心共随机入组225例患 级记分法，根据受试者当时的病情与基线时相比作出评 者。FAS 中普瑞巴林组114例，安慰剂组111例；PPS 定：A 显著改善；B 中度改善；C 轻度改善；D 无变化； 201例，普瑞巴林组102例，安慰剂组99例；安全性分 E 轻度恶化；F 中度恶化；G 显著恶化。 析集225例，普瑞巴林组114例，安慰剂组111例。两 28 d ．部分性癫痫发作减少率=!×100％ 组患者基线人口学、癫痫疾病特征、以及随机前6周前 D 11
B 基线期癫痫发作情况见表1。两组的性别构成、体格检 安全性指标生命体征和体格检查；实验室检查结 查与实验室检查比较，差异无统计学意义(户l>0．05)。两 果；不良事件(数量、发生时间／持续时间、严重程度、可 组的癫痫发作类型、前的抗癫痫药物以及其他伴随
万方数据
34中国临床神经科学2014年第22卷第l期
表1普瑞巴林组与安慰剂组人口统计学、癫痫疾病特征与6周前基线期发作次数的比较
Tab l C蛐p{Irison of demo羽胃pK∞data，characteri stics of瓣izIlr鹤and b鼬eune辩izIlre co岫ts be t we en pre gab ali n a n d p l a c e b o掣．o u p s
安慰剂组(1ll例) 等箩巴梦磐(114例)F值P值项目
Item Placebo铲oup Pregabalin gro up F v五e Jp v五e
(1ll cases)fll4caSes、
人口学资料
D em o g ra p h i c data
年龄(岁)(i±J)31．24士13．0831．98士12．890．428 50．668 7
Age(Year)(j±s)
中位数(最小值～最大值)25．7(16．1～66．5)27．6(15．7～63．9)
Median(Min~Ma)()
性别(男／女)【例(％)】52(46．85)／59(53．15)64(56．14)／50(43．86)0．183 2
Sex(Male／Female)【CaLse(％)】
癫痫发作特点
Cha ra cte ri st ic s of sei zu res
病程(年)(i±J)12．75士10．6012．37士10．500．459 90．645 6
Duration ofseizures(、ar)(i±j)
中位数(最小值～最大值)10．0(0．6～52．7)9．9(0．6～48．0)
Med ia n(M in~Ma X)
首发年龄(岁)(i±s)18．50士13．3319．6l士12．571．047 8 0．294 7
S e i z ur e onset age(Year)(i±s)
中位数(最小值～最大值)15．03(0“1．02)17．08(0．16～58．38)
MediaJl(Min~Ma)()
简单部分发作(有／无)【例(％)】33(29．73)／78(70．27)28(24．56)／86(75．44)0．453 6
Simp le p a ni a l s ei zu re
(Yes小o)【CaSe(％)】
复杂部分发作(有／无)【例(％)】63(56．76)／48(43．24)75(65．79)／39(34．21)0．173 6
Complex p矾ial se iz ur c
(Yes／No)[CaL se(％)】
继发性全身发作(有／无)[例(％)】69(62．16)／42(37．84)71(62．28)／43(37．72)1．000 0
Sec on d￡L ry g e ne r a l i ze d se iz ure(Y es／N o)【C as e(％)】
基线期癫痫发作次数
Baseline se iz ur e counts
总发作次数(i±。)21．46士46．5730．97士84．030．537 80．590 7
To ta l seizures(i±j)
中位数(最小值～最大值)8(4~412) 7(4“23)
MediaIl(Min～MaX)
简单部分发作次数(i±。)5．24士19．75 12．24土52．840．503 60．614 6
Simp le par tial seizures(i±5)
中位数(最小值～最大值)0(O～168)0(0～420)
Median(Mi”MaX)
复杂部分发作次数(i±。)12．86士43．3013．80士59．650．782 30．434 0
Complex partia l seizures(j±5)
中位数(最小值～最大值)l(0～400) 4(0～620)
Media Il(Min~Ma)【)
部分发作继发全身大发作次数(i±s)3．36士6．574．94士15．690．075 30．940 0
Sec on da ry g e n er a l i ze d seizures(i±s)
中位数(最小值～最大值)0(0～43)0(0～126)
Mediall(Min～Ma)【)
疗效组间比较采用秩变换后的方差分析。普瑞意义(产15．0639，P-0．0001，FAs，表2)。
巴林组28d一反应率为(一40．24±37．88)％，安慰剂组1．次要疗效指标：普瑞巴林组与安慰剂组的部分性为(一22．84±37．61)％，两组间比较，差异有显著统计学癫痫各发作类型28d一反应率见表3。普瑞巴林组部
分
万方数据
中国临床神经科学2014年第22卷第l 期
35
表2两组28d ．反应率的比较(FAS 与PPS) Ta b 2 C 锄parison of 28-da y r esp ons e r at io b e t w e en pI ．egabann an d p la ce bo grou ps(FA S and PPS) 组间比较 Betwecn group co mpa ris on Gmup CaSe s Median Q1 Q3 最德徽值 ——F 百————F 酉一
组别 例数 一 中位数 工士s
F va l u e JP v a l u e —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————一——————————————————————————————————————————————————————————————————一 FAS 安慰剂组 111 —22．84士37．6l 18．22 —50．67 7．14 —100．00／68．93 3．808 7 0．000 2 P1ac ebO group 普瑞巴林组 114 —40．24士37．88 —45．45 —73．91 —17．07 —100．00／52．66 15．063 9 0．000 1 P r e g ab a l i n g rou p PPS 安慰剂组 99 —20．23士37．84 —14．2
9 —48．15 8．50 一100．00／68．93 4．216 0 0．000 1 Placebo gr oup 普瑞巴林组 102 —37．47土38．27 40．33 —68．42 一11．30 —100．00／52．66 13．187 3 0．000 4 Pregabalin grou p
表3两组部分性癫痫各发作类型28 d ．反应率(FAS) Tab 3 Compar ison o f 28-d ay r esp ons e r a ti o b e t w e e n pregabaliIl 柚d p la ce bo g r o up co 吣idering se i z u r e types
简单部分发作 Simiple parti al se zi reS 安慰剂组 18 31．45土49．0l 36．73 —77．78 8．50 —91．04／68．93 —0．82l 4 0．411 4 Placebo group 普瑞巴林组 13 47．73士34．65 50．94 68．42 —37．93 l 00．00／42．45 Pregabalin gro up 复杂部分性发作 C o m pl e x p a n i a l s e iz u re s 安慰剂组 44 2 1．22士30，69 19．64 41．68 O ．77 —84．62／39．85 1．196 7 O ．231 4 Placebo gr oup 普瑞巴林组 49 30．58土39．24 28．00 56．10 3．23 一100．00／52．66 P r e g a b a l in g mu p 继发全身性发作 Seconda 叮genera lized s e iz ur e s 安慰剂组 49 21．14士38．9l 一14．29 52．38 7．14 —100．00／44．83 3．364 3 O ．000 8 Placebo gr oup 普瑞巴林组 52 47．47士35．93 —49．51 75．8l 一27-28 —100．00／32．33 Pregabalin group 注：组闻比较采用wilcoxon 秩和检验 Notes ；Groups were compare d using the WiIcoxon test 性癫痫发作28 d 一减少率为(42。68±59．84)％，安慰剂 线减少，普瑞巴林组中52．63％的受试者SGTC 比例较 组为(17．47±74．19)％，两组间比较，差异有显著统计 基线减少，两组间比较无显著差异。
学意义(P=O ．000 6)。 普瑞巴林组癫痫无发作和发作减少率≥50％的病例 2．临床疗效评价：安慰剂组完全控制1／11
l 例(O ．90％)； 比例均高于安慰剂组，分别为59．78％与39．64％，两组 有效44／11 1例(39．64％)。普瑞巴林组完全控制7／114 间比较，差异有显著统计学意义(尸=o ．002)。 例(6．14％)；有效61／114例(53．51％)。两组间比较，差异 后第13～16周，安慰剂组癫痫无发作15／1 1 1 有显著统计学意义(P=0．001 3)。 例(13．51％)，普瑞巴林组30／114例(26．32％)，安慰剂组 后，安慰剂组中50％的受试者SGTC 比例较基 发作减少率≥50％且<100％者48／11 1例(43．24％)，普
万方数据
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