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·综 述·
口服避孕效果可靠，应用广泛。自第一个复方口服Enovid 于上世纪60年代面世以来，人们不断研发雌激素含量更低的以及各种新型孕激素，以降低药物不良反应，提高避孕效果。
口服主要成分为合成雌激素和孕激素，前者主要为高效乙炔雌二醇(炔雌醇)和炔雌醚。不同种类和性能各异的孕激素组成的各种，作用机制包括：抑制排卵、改变宫颈黏液的黏稠度、改变输卵管蠕动、改变子宫内膜形态及功能等多个方面[1]。其能抑制垂体分泌促性腺激素从而抑制排卵。目前口服中的孕激素主要是人工合成的甾体激素。按化学结构可分为：
17α-羟孕酮类、19-去甲睾酮类以及17α-螺甾内酯类等新型孕激素。本文按孕激素的种类及特点简要概述各种口服
孕激素在口服中应用
王蓓颖，王海云
(同济大学附属第一妇婴保健院计划生育科，上海 200040)
摘要：口服对人类的计划生育作出了巨大贡献，其主要成分为合成雌激素和孕激素，前者主要为高效的乙炔雌二醇  (炔雌醇)和炔雌醚。本文简要综述不同种类和性能各异的孕激素组成的多种的特点，以便临床合理选用。关键词：口服；雌激素；孕激素；计划生育
少年队队歌中图分类号：R977.1+
2    文献标志码：A      文章编号：1672-9188(2015)02-0073-04
收稿日期：2014-08-29；修回日期：2014-10-29
作者简介：王蓓颖，主治医师，现主要从事计划生育和女性内分泌疾病的诊治工作。
艾玛 罗伯茨Progestin used for steroid oral contraceptives
WANG Bei-yin, WANG Hai-yun
(Department of Family Planning, Shanghai First Maternity and Infant Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200040, China )
Abstract: The steroid oral contraceptives contribute enormous merit for family planning. It consists of synthetic
estrogen and progestin, such as ethinly estradiol (EE) and different progestin. This review describes different oral contraceptives for rational selective usage.
Key words: oral contraceptive; estrogen; progestin; family planning
的特点和临床应用。1  17α-羟孕酮类
17α-羟孕酮类为孕酮衍生物，主要品种有甲地孕酮、环丙孕酮、甲羟孕酮和氯地孕酮等。甲地孕酮为合成的高效孕激素，活性比天然孕酮强25倍，为我国口服2号中的孕激素成分。2号由炔雌醇0.035 mg 及甲地孕酮1 mg 组成。由于其易引起突破性出血，临床应用相对较少。环丙孕酮亦是强效孕激素，活性明显高于左炔诺孕酮等19-去甲基睾酮类药物，抗雄激素作用较强，可升高性激素结合球蛋白(SHBG )水平，降低游离睾酮水平；抑制雄激素合成关键酶活性，减少雄激素合成；与睾酮竞争雄激素受体，阻断外周雄激素作用。环丙孕酮2 mg 与炔雌醇0.035 mg 组成的复方短效口服避孕片即达英35，其除可用于避孕外，还可利用其抗雄激素作用女性雄激素依赖性疾病，例如痤疮、轻度多毛症以及多囊卵巢综合征(PCOS )患者的高
孕激素及其临床应用专题
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雄激素表现。林莉萍[2]和叶碧绿[3]等报道的临床对照研究表明，PCOS 伴胰岛素抵抗(IR )患者接受二甲双胍并辅助复方醋酸环丙孕酮可显著改善高胰岛素血症和高雄激素血症，联合效果显著，值得临床荐用。2  19-去甲基睾酮类
含19-去甲睾酮类孕激素的口服上市产品可分为三代。第一代产品含炔诺酮，第二代产品含
左炔诺孕酮。20世纪70年代到80年代初期陆续开发的第三代含去氧孕烯、孕二烯酮或诺孕酯等孕激素的口服产品，其共同特点是孕激素活性较强，而雄激素活性极弱[4]。
2.1  含异炔诺酮或炔诺酮等孕激素的第一代口服
异炔诺酮是最早获准临床应用的合成孕激素，其活性低于炔诺酮，内膜转化作用较弱，人体内可快速转化为炔诺酮。20世纪60年代面世的第一个复方口服，商品名为Enovid ，含炔雌醇甲醚150 μ
g ，异炔诺酮9.85 mg 。其雌激素含量相当于105 μg 的炔雌醇，是目前口服中雌激素含量的3～5倍，异炔诺酮的含量也相当于目前产品中孕激素含量的5～10倍。
炔诺酮为19-去甲基睾丸酮类的主要代表。其孕激素效应是孕酮的10倍以上[5]，能使子宫内膜转化为蜕膜样变，同时还具有一定的抗雌激素活性、较弱的雄激素活性及蛋白质同化作用。临床常用炔诺酮或醋酸炔诺酮与炔雌醇或雌二醇配伍作为短效口服。我国口服1号由炔雌醇0.035 mg 及炔诺酮0.6 mg 组成。国外复方口服中醋酸炔诺酮使用较为普遍。如Lo loestrin Fe 为由炔雌醇 (0.01 mg )、醋酸炔诺酮(1 mg )以及富马酸亚铁组成的复方制剂，它是迄今为止美国FDA 批准的复方口服中炔雌醇剂量最低的品种。
2.2  含左炔诺孕酮等孕激素的第二代口服李彩桦宣布结婚
左炔诺孕酮是国内外应用最为广泛的孕激素，其孕激素活性是炔诺酮的10倍，与孕激素受体亲和
力较强，抗雌激素作用显著，但其可与SHBG 竞争结合，升高血液中游离睾酮水平，引起雄激素样不良反应。通过改变剂量以及各种剂型的开发，左炔诺孕酮可在复方口服、单孕激素、含孕激素皮下埋植剂，以及宫内节育系统及紧急避孕中应用[6]。
国产复方左旋18-甲基炔诺酮由炔雌醇0.03 mg 及左炔诺孕酮0.15 mg 组成。特居乐(Triquilar )为复方
左炔诺孕酮三相片，三种规格的片剂分别为左炔诺孕酮 0.05 mg 、炔雌醇0.03 mg (6片)；左炔诺孕酮0.075 mg 、炔雌醇 0.04 mg (5片)；左炔诺孕酮0.125 mg 、炔雌醇 0.03 mg (10片)，总的左炔诺孕酮含量较单相片降低40%。国外上市的惠氏公司的Lybrel ，由左炔诺孕酮 0.09 mg 及炔雌醇 0.02 mg 组成，为可全年365天服用的低剂量复方。2.3  第三代口服
第三代口服所含孕激素比前两激素活性强，对脂代谢和糖代谢的影响小，雄激素活性更低。去氧孕烯(又称地索高炔诺酮，desogestrel )与孕激素受体有明显亲和力，与雄激素受体亲和力很低，并具有抗雌激素活性。对排卵抑制作用显著，并可改变宫颈黏液稠度，抑制子宫内膜发育。其临床避孕效果可靠，周期控制好，不会引起高密度脂蛋白(HDL )-胆固醇水平降低，有利于脂质代谢，且不会引起体重增加，无雄性症等不良反应。荷兰Organon 公司研制的口服妈富隆，全球应用广泛，每片含去氧孕烯0.15 mg ，炔雌醇0.03 mg 。国内上市的美欣乐(Mercilon )单相片雌激素剂量更低，每片含去氧孕烯0.15 mg ，炔雌醇0.02 mg 。
孕二烯酮结构与天然黄体酮相似，与孕激素受体亲和力为左炔诺孕酮的4倍，对雄激素受体、糖皮质激素与盐皮质激素受体也有一定亲和力，也能与SHBG 结合。对脂代谢影响小，孕激素作用强。国内上市的敏定偶(Minule )，含孕二烯酮 0.075 mg 和炔雌醇0.03 mg ，具有低剂量、高效及不良反应低的特点。
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诺孕酯具有较高的孕激素活性，无雄激素和雌激素活性，但有抗雌激素作用。对糖代谢影响小，对脂代谢作用表现为中性，有利于降低心血管疾病的发生风险，不良反应小，其安全性和稳定性均优于左炔诺孕酮、去氧孕烯和孕二烯酮[7]。目前国外有诺孕酯与炔雌醇组成的三相口服，含有诺孕酯0.18、0.215或0.25 mg ，含炔雌醇 0.025 mg ，国内尚无类似制剂产品上市。
总结这三代含孕激素的口服产品，含左炔诺孕酮的产品出血模式优于第一代产品[8]。第三代含孕激素的产品比前两代的孕激素活性强，对脂代谢和糖代谢影响更小，雄激素活性减至最低。第三代含孕激素的对月经周期的控制、续用率及月经中期点滴出血的改善作用均优于前两代产品。但也有研究显示，第三代含孕激素的口服的静脉血栓形成危险性高于第二代产品[9]。3  新型孕激素制剂
理想的孕激素应在预防内膜增生的同时不抵消雌激素对血管的保护作用。这类孕激素与孕酮受体的结合更具选择性，与其他甾体激素受体几乎不结合，且无雄激素、雌激素或糖皮质激素活性，不影响脂代谢，作用更接近于天然孕酮，因此被称为新一激素[10-11]，国内也有称之为第四激素[12]。
屈螺酮是第一个合成的抗醛固酮螺内酯衍生物。屈螺酮的药动学特性与天然孕酮相似。屈螺酮无抗糖
皮质激素活性，但具有弱的盐皮质激素活性和抗盐皮质激素活性，可拮抗雌激素诱导的血管紧张素原合成时引起的醛固酮增高，减轻钠、水潴留以及周期性的体重增加和其他雌激素诱导的与体液潴留相关的症状，改善经前紧张综合征(PMS )，用于月经紊乱和经前综合征的[13]。屈螺酮对心血管疾病及中度高血压患者的更加有益[14]。屈螺酮可显著抑制子宫内膜增生，在停药1～2年后仍有内膜保护作用，接受患者中无增生或癌症等情况发生。由于屈螺酮具有抗雄激素作用，尚可降低脂溢性皮炎和痤疮的发生[15]。目前德国Schering AG
公司生产的Yasmin (中文商品名为优思明)即以屈螺酮(3 mg )为孕激素成分与炔雌醇(30 m g )联用的低剂量口服，其可有效控制水钠潴留而控制体重，因此又称为“控体”。
地诺孕素同时具有19-去甲睾酮和孕酮衍生物的药理学和药动学特性。临床研究显示，2 mg 地诺孕素与炔雌醇组成的口服比传统的左炔诺孕酮/炔雌醇组合的口服对脂代谢影响更小[16]。由于地诺孕素无抗雌激素活性，具有抗增生效应，不会抵消雌激素对血管壁的保护作用，可很好地控制出血和雄激素症状，对出血模式和脂代谢无不良影响，不影响雌二醇的血管舒张作用，因而对雌激素的心血管保护作用无影响。针对副交感神经系统方面的研究显示，地诺孕素可缩短睡眠潜伏期，改善认知能力，可作为情绪障碍绝经患者雌激素替代(HRT )的选择[17]。由2 mg 地诺孕素与30  g 炔雌醇组成的复方单相口服，于1995年在德国上市，商品名Valette 。2010年5月，第一个四相口服(Natazia )获美国食品药物管理局(FDA )批准，有效成分为戊酸雌二醇和戊酸雌二醇/地诺孕素，
具有高效、安全和高耐受性等特点，控制出血方面优于地诺孕素，还可用于女性经血过多。4  结语
合成孕激素由于来源不同，在发挥孕激素作用的同时，还可以表现出其他甾体激素样作用，特别是长期或大量使用时。例如，17A-羟孕酮类可以有糖皮质激素样作用。19-去甲睾酮类(如Gestodene 和左炔诺孕酮)孕激素因缺乏受体特异性，可表现出雄激素样作用，不良反应明显，容易诱发高血压、高血脂、糖尿病以及乳腺疾病等。使用剂量的新型孕激素，无雄激素、雌激素和糖皮质激素效应，对代谢和血压无显著影响，不会抵消雌激素对血管壁的保护作用。各类孕激素的药理学特性各具特，临床中可以针对不同患者的情况选择适宜的口服品种。
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(责任编辑：傅  毅)