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克罗恩病（Ｃｒｏｈｎ’Ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＣＤ）是一种发病机制未明的慢性复发性胃肠道炎症性疾病。尽管糖皮质激素（简称激素）可有效改善患者临床症状，但仍有２０％患者不能停用激素…，１年后激素依赖患者的比例可达３６％Ｌ２Ｊ，而长期使用激素会出现各种近、远期副作用，并会增加并发症的发生率∞剖。嘌呤类似物［如硫唑嘌呤（ＡｚＡ）／６一巯基嘌呤（６－ＭＰ）］可减少ＣＤ患者的激素使用量，是一种相对安全并可用于ＣＤ长期维持的药物，但仍有２０％左右的患者对ＡＺＡ／６一ＭＰ不耐受，约３０％患者无效¨７｜。新型生物制剂［如英夫利西单抗（ＩＦＸ）］在ＣＤ的中显示出良好的疗效，以５ｍｇ／ｋｇ的剂量４周后的临床应答率达８１％［８Ｊ，但高昂的费用限制了其在ＣＤ中的广泛使用。
窦靖童承认出柜甲氨蝶呤（ＭＴＸ）作为一种抗炎药物，最早报道用于牛皮癣的一Ｊ，随后又报道其可减少类风湿关节炎患者的激素使用量¨引。Ｋｏｚａｒｅｋ等¨ｕ首先报道了ＭＴＸ用于２ｌ例ＣＤ患者的，结果显示ＭＴＸ１２周后，患者克罗恩病活动指数（ＣＤＡＩ）下降、激素用量减少，出现内镜黏膜愈合。上述报道促使人们进一步研究其用于ＣＤ的，其中包括两项经典的ＲＣＴ研究¨２。１３１，基本上确定了标准使用剂量及疗程，但其疗效及安全性的评估在不同研究中结果不尽相
同。本研究旨在评价本中心ＭＴＸＡＺＡ／６．ＭＰ不耐受／抵抗或激素依赖ＣＤ患者的疗效及安全性。
对象与方法
刘柏辛manta１．研究对象：收集２００４年６月ｑ０１２年１２月于我院炎症性肠病中心就诊的对ＡＺＡ／６－ＭＰ不耐受／无效或激素依赖的使用ＭＴＸ的确诊ＣＤ患者３５例，男１７例，女１８例，中位年龄３０（１６～６３）岁，均符合中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组制定的ＣＤ诊断标准¨４｜，所有患者在前均签署知情同意书。“激素依赖”定义为停用激素３个月内复发或激素３个月内不能将激素减量为≤１０ｍｇ／ｄ而无活动陛病变０１４］。ＡＺＡ／６一ＭＰ不耐受定义为：因ＷＢＣ降低、肝功能异常等副作用而不能耐受ＡＺＡ／６．ＭＰ；ＡＺＡ／６一ＭＰ无效定义为：使用足量ＡＺＡ／６一ＭＰ（ＡＺＡ１．５—２ｍｇ・ｋｇ～・ｄ～，６－ＭＰ１ｍｇ・ｋｇ～・ｄ。１）至少４个月，症状无改善或疾病活动加重。一代女皇主题曲
２．研究方法：通过问卷、随访记录及既往病史回顾，收集患者的人口学资料、吸烟史、ＣＤ相关手术史、疾病行为分型以及ＣＤ诊断、缓解、复发日期、合
并用药史等，与此同时记录ＭＴＸ的使用剂量、给药途径（静膨皮下／肌肉、口服或联合）、疗程、副作用及停药原因，同时也分析了激素的用量、疗程、减量及停用，前、及随访中检查血常
规、肝功能等实验室检查以监测药物不良反应，以ＣＤＡＩ评估前后疾病活动程度。
３．ＭＴＸ的疗效评估：ＭＴＸ１２周后评估其疗效。（１）临床缓解：无临床症状或ＣＤＡＩ≤１５０分同时不合并使用激素；（２）临床改善：仅有临床症状的改善或ＣＤＡＩ≤１５０分，而激素在逐渐减量但并未停用；（３）无效：若ＣＤＡＩ较基线上升≥１００分或改用手术、生物制剂或增加激素的剂量。
４．统计学分析：采用ＳＰＳＳ１３．０统计软件进行数据分析。计量资料用Ｍ（Ｐ笛，Ｐ７，）或Ｍ（范围）表示；计数资料用例数及百分率表示，以疋２检验进行分析。以Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ统计模型计算ＭＴＸ维持时间。Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。
结果
一、ＣＤ患者一般资料
３５例ＭＴＸ的难治性ＣＤ一般资料见表１。
二、既往用药史
使用ＭＴＸ前，患者ＣＤ的用药史不尽相同，见表１。２９例患者（８２．９％）既往使用
过ＡＺＡ／６．ＭＰ，其中６例因无效（１６周无临床改善）而停用；２３例因副作用不能耐受而停用，不耐受的原因包括：ＷＢＣ降低１８例，皮疹２例，上消化道反应、胰腺炎及肝功能异常各１例，非特异症状３例。所有患者在ＭＴＸ开始时都未使用ＡｚＡ／６－ＭＰ，２例既往使用ＩＦＸ（５ｍｇ／ｋｇ）且出现黏膜改善，但都因费用高分别于６次和１３次注射后停用。其他用药包括沙利度胺和氨基水杨酸类药物等，因无效或副作用不能耐受而停用，其中８例患者有沙利度胺使用史，中位用药剂量为每周２５（２５—７５）ｍｇ。
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三、ＭＴＸ的疗效及副作用
１．ＭＴＸ的疗效：３５例患者的ＭＴＸ用药及停药情况见表２，６个月和１２个月时分别有１９例和１３例仍在使用ＭＴＸ。ＭＴＸ１２周时，２８例（８０．０％）患者出现临床应答，包括１８例（５１．４％）临床缓解和１０例（２８．６％）临床改善；无效７例（２０％）。２例在２年后仍处于临床缓解阶段，
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