雷莫芦单抗（Ramucirumab）——崭露头⾓的抗癌多⾯⼿
导读：2014年4⽉，美国⾷品药品管理局（FDA）批准了美国Eli Lilly公司的雷莫芦单抗（Ramucirumab，商品名Cyramza）⽤于进展期胃癌或胃⾷管交界处癌患者。迄今为⽌，雷莫芦单抗是全球市场⾸个且唯⼀获批⽤于胃癌或胃⾷管交界处癌的⼆线疗法，为这类患者提供了全新选择。
据世界卫⽣组织（WHO）统计，胃肠道恶性肿瘤发病率继续位于前列。胃癌在全球范围是⾼发恶性肿瘤，在我国亦是如此[1]。据统计，近年来胃癌是我国发病⼈数⾼居第三位的恶性肿瘤，年均新发病例数约为48万，约占全球的44％；年均因胃癌⽽死亡的⼈数⾼达37万，约占全球因胃癌⽽死亡⼈⼝的50％。2014年4⽉，美国⾷品药品管理局（FDA）批准了美国Eli Lilly公司的雷莫芦单抗（Ramucirumab，商品名Cyramza）⽤于进展期胃癌或胃⾷管交界处癌患者。迄今为⽌，雷莫芦单抗是全球市场⾸个且唯⼀获批⽤于胃癌或胃⾷管交界处癌的⼆线疗法，为这类患者提供了全新选择。
1. 雷莫芦单抗的结构与作⽤机制李基灿
安徒生剧本
雷莫芦单抗（IMC-1121B，ImClone Systems Inc, NY, USA）是⼀种静脉注射的全⼈源性IgG1单克隆抗体，源⾃噬菌体展⽰技术。雷莫芦单抗可抑制⾎管⽣成，⾎管内⽪⽣长因⼦-2（VEGFR-2）是雷莫芦单抗的特异性靶点，其半数最⼤抑制浓度为0.8–1.0nM。雷莫芦单抗以⾼亲和⼒结合到细胞外结构域的末端，诱导空间重叠和受体构象的改变，最终阻⽌配体与VEGFR-2结合，从⽽抑制下游信号传导[2]。
在体外，雷莫芦单抗结合VEGFR-2的亲和⼒是VEGF的⼋倍，并抑制VEGF介导的细胞内钙动员、增殖和内⽪细胞的迁移，以及VEGF刺激的有丝分裂活性。在体内，⼩⿏异种移植模型证明雷莫芦单抗是⼀种针对⼩⿏VEGFR-2的⼩⿏特异性抗体，可阻⽌VEGF结合、VEGFR-2信号传导、VEGF诱导的内⽪细胞⽣长，并抑制肿瘤⼿术后的转移⽣长。药效学研究已证实，在应⽤雷莫芦单抗的情况下，VE
GF和VEGFR-2之间的相互作⽤受到抑制，使VEGF-A⾎浆⽔平增加1.5⾄3.5倍，并剂量依赖性地降低VEGFR-1和VEGFR-2⽔平。在稳态下，静脉注射剂量为8–16 mg/kg后，雷莫芦单抗的半衰期约为200⾄300 h。
2. 临床证据：I期临床试验
雷莫芦单抗已经进⾏了多个早期临床研究[3]。⼀项I期临床试验中，37癌症患者接受了11次雷莫芦单抗静脉注射，以评估该药物的安全性、最⼤耐受剂量（MTD）、PKs、药效学及抗癌活性。试验分析了七个剂量组，每周试验剂量为2–16 mg/kg。1名患者在接受雷莫昔单抗10 mg/kg后出现3级⾼⾎压，这被认为是该剂量组的剂量限性（DLT）。在第四次注射16 mg/kg剂量的雷莫昔单抗后，1名患者出现3级深静脉⾎栓形成（DVT）。因此，每周的MTD被确定为13 mg/kg。这些研究结果表明，雷莫芦单抗抗癌活性较强，疾病控制率（DCR）为73%，其中两名患者（⿊⾊素瘤和胃癌）以4 mg/kg的剂量，报告部分缓解，15名患者（41%）病情稳定⾄少持续6个⽉。
雷莫芦单抗最常见的潜在药物相关不良事件（AE）：⾼⾎压（13.5%）和腹痛（10.8%）。厌⾷、呕吐、⾎碱性磷酸酶升⾼、头痛、蛋⽩尿、呼吸困难和DVT（各占5.4%的患者）也有报道。轻度⾄中度不良事件包括疲劳（51.4%）、头痛（51.4%）、外周⽔肿（35.1%）、腹泻（35.1%）、恶⼼（32.4%）、上呼吸道感染（32.4%）、腹痛（29.7%）、厌⾷（29.7%）、便秘（29.7%）、⿐出⾎（29.7%）、蛋⽩尿（29.7%）、关节痛（27.0%）、咳嗽（27.0%）和呼吸困
⾷（29.7%）、便秘（29.7%）、⿐出⾎（29.7%）、蛋⽩尿（29.7%）、关节痛（27.0%）、咳嗽（27.0%）和呼吸困难（27.0%）。
3. 临床证据：II期和III期临床试验
3.1 胃肠道恶性肿瘤
3.1.1胃癌和胃⾷管结合部癌
为了改善晚期胃癌患者的⽣存预后，在⼀项⼤型III期临床试验中将雷莫芦单抗与安慰剂进⾏⽐较[4]，该研究结果最初在2013年胃肠癌研讨会上展⽰。以2:1随机分组，研究⽐较了355例转移性胃癌（75%）或⾷管癌（25%）患者，实验组使⽤雷莫芦单抗（每2周静脉注射8 mg/kg），对照组使⽤安慰剂进⾏。与对照组相⽐，实验组在总⽣存期（OS）和⽆进展⽣存期（PFS）⽅⾯具有统计学显著益处。实验组的中位OS为5.2个⽉，对照组为3.8个⽉；实验组的中位PFS 为2.1个⽉，对照组为1.3个⽉。
亚组分析显⽰，⽆论肿瘤部位，先前体重情况，⼀线类型或地理来源如何，患者的⽣存获益均⼀致。⽣活质量评估分析显⽰，与安慰剂组相⽐，接受雷莫芦单抗的患者中有较⼤⽐例的患者在6周时⽣活质量稳定或改善（34% vs 13%）。
推荐剂量：给予8mg/kg静注，2周⼀次，每次滴注时间60分钟以上。联合⽤药时，先注射雷莫芦单抗再进⾏紫杉醇给药。⽤药直⾄疾病出现进展或不能耐受的毒副作⽤。
3.1.2 肝细胞癌
⼀项⼤型多中⼼III期临床试验，⽐较了雷莫芦单抗（每2周静脉注射8mg/kg）与安慰剂在索拉⾮尼⼀线期间或之后患有疾病进展或对该药物不耐受的肝细胞癌（HCC）患者。试验注册最近已经完成，预计研究结果将在不久的将来完成。此外，已有多中⼼II期试验的数据表明，接受雷莫芦单抗的晚期HCC患者中位PFS为4.3个⽉，且50%患者达到疾病控制。因此，该研究推荐将雷莫芦单抗作为晚期HCC患者的⼀线单⼀疗法。
推荐剂量：每2周静脉注射8mg/kg。⽤药直⾄疾病出现进展或不能耐受的毒副作⽤。
吴昕的资料3.1.3 结直肠癌
⼀项II期临床试验招募了48名结直肠癌（CRC）患者，并测试了雷莫芦单抗联合5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的疗效。患者中位PFS为11.5个⽉，1年PFS为48%。雷莫芦单抗最常见的AE是⾼⾎压（46%），腹泻（31%），恶⼼和输注相关反应（19%），另有15%的患者报告了严重的相关性⾼⾎压。
推荐剂量：给予8 mg/kg静注，2周⼀次，每次滴注时间60分钟以上。联合⽤药时，先进⾏雷莫芦单抗
给药，再进⾏FOLFIRI(伊⽴替康、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶)给药。⽤药直⾄疾病出现进展或不能耐受的毒副作⽤。
3.2 肺癌
在⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）中，靶向⾎管⽣成的疗法越来越受到关注。⽬前已有两项II期临床试验公布数据[5]。在第⼀项研究中，晚期NSCLC患者接受雷莫芦单抗（10 mg/kg）联合紫杉醇（200 mg/m2）和卡铂（AUC=6）的⽅案进⾏6个周期，然后单独⽤雷莫芦单抗维持。总体⽽⾔，RR为55%（1例完全缓解，21例部分缓解），DCR达到90%，中位PFS接近8个⽉，6个⽉PFS为62.5%。需要注意的是，雷莫芦单抗偶有报道⾎液学毒性，发热性中性粒细胞减少症，疲劳，周围神经病变和肺栓塞。第⼆项研究是雷莫芦单抗（每3周10 mg/kg）联合铂类进⾏化疗。对照组患者的中期中位PFS为4.3个⽉，雷莫芦单抗组患者为6.3个⽉。对照组患者的DCR为72%，雷莫芦单抗组患者的DCR为87%。
柳岩护士
推荐剂量：给予10 mg/kg静注，每2周⼀次，每次滴注时间60分钟以上。联合⽤药时，先进⾏雷莫芦单抗给药，再进⾏其他药物给药。⽤药直⾄疾病出现进展或不能耐受的毒副作⽤。
4. 雷莫芦单抗获批适应症回顾
2014年4⽉，美国⾷品药品监督管理局（FDA）批准雷莫芦单抗⽤于接受氟嘧啶或含铂化疗的进展期胃或胃⾷管交界癌患者。
2014年11⽉，FDA批准了雷莫芦单抗与紫杉醇联合⽤于晚期胃癌或胃腺癌患者，这些患者之前接受过氟尿嘧啶或铂类化疗。
我离开2014年12⽉，FDA批准雷莫芦单抗联合多西他赛⽤于晚期NSCLC患者。
2015年4⽉，FDA批准雷莫芦单抗⽤于之前接受贝伐单抗+奥沙利铂+氟嘧啶后疾病进展的晚期结直肠癌患者。2019年5⽉，FDA批准雷莫芦单抗⽤于已接受索拉⾮尼，甲胎蛋⽩（AFP）≥400ng / mL的肝细胞癌患者。
5. 雷莫芦单抗国内上市情况
⽬前，雷莫芦单抗尚未在中国⼤陆及港澳台地区获批上市，国内有适应症的患者获取该药受限，实属惋惜。“⼭重⽔复疑⽆路，柳暗花明⼜⼀村”，值得庆幸的是，国内患者可以通过海外医疗服务机构如（医伴旅）申请雷莫芦单抗。
6. 前景与展望
雷莫芦单抗展现了显著的有效性，尤其是接受顺铂化疗后进展的病⼈。然⽽，由于新药研发成本⾼，因此很多癌症患者可能⽆法承受新药带来的经济压⼒，这也被视为抗肿瘤药物的另⼀个“副作⽤”。值得欣慰的是，这种情况正在好转，⽬前，基于价值的定价逐渐被⼈们所接受，并在多边谈判过程中发挥着重要作⽤。雷莫芦单抗有望近期以合适的价格在国内获批上市，让我们拭⽬以待！
参考⽂献
[1] Cook KM, Figg WD. Angiogenesis inhibitors: current strategies and future prospects. CA Cancer J Clin.再续意难忘主题曲
2010;60:222–43.
[2] Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science.
2005;307:58–62.
[3] Ferrara N. Binding to the extracellular matrix and proteolytic processing: two key mechanisms regulating vascular endothelial growth factor action. Mol Biol Cell. 2010;21:687–90.
[4] Shibuya M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor (VEGFR) signaling in angiogenesis: a crucial target for antiand pro-angiogenic therapies. Genes Cancer. 2011;2:1097–105.
[5] Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol. 2005;23:1011–27.
注：版权声明，本⽂转载⾃医伴旅，版权均属于医伴旅所有，未经授权，任何媒体、⽹站或个⼈不得进⾏转载，否则将追究其法律责任。