《我不是药神》背后：“救命药”格列卫的传奇研发史
人类与慢性粒细胞白血病（CML）作斗争，已经有半个多世纪的历史。电影《我不是药神》中的“救命药”原型格列卫（Gleevec，imatinib）就是人类在慢性白血病的上取得的巨大成功，被誉为是人类抗癌史上的一大突破。
格列卫的原研与仿制
当然，今天小编不去谈论电影中有些沉重的话题，我们换个话题，用轻松有趣的方式讲讲格列卫这个完全可以用传奇来形容的研发历史。
值得强调的是，在格列卫研发历程中，直接或间接造就了两项“世界第一”，5位美国科学院院士，5位Lasker临床医学研究奖得主（美国的诺贝尔奖）以及1位美国国家自然科学奖得主。
靶点的发现
上世纪五六十年代，主流学术界普遍认为“病毒是引起肿瘤的主要原因”。而这时宾西法尼亚
大学肿瘤研究所的Nowell和Hungerford正在做一项 “离经叛道”的事情，他们正试图在肿瘤细胞中寻遗传物质的改变。
Peter Nowell和David Hungerford
1956年， Nowell在研究CML细胞（慢性髓性白血病，缩写CML）过程中发现肿瘤细胞染体数目多于正常组织，但由于他本人非遗传学科班出生，于是他到了另一位研究染体的同事Hungerford来共同研究这一现象。
1960年，他们证实在CML肿瘤细胞内存在一条小染体，而为了纪念他们工作所在的城市，把这条小染体命名为费城染体，发表在《Science》上。
Nowell和Hungerford发表的论文
当时他们认为费城染体为一条额外的小染体，后来证实其并非额外的染体。实际上直到他们发表论文3年后，人类的染体准确数目才被确定为46条，所以他们的实验结果也不能算是真正的错误。该篇论文也是世界上首次报道肿瘤与染体变异存在关系的文章。2001年该论文还被Nature评为1889-2001年的里程碑式论文之一。
他们的发现得到了多数人的认可，但其他科学家还是认为费城染体只是肿瘤导致的结果而不是引起肿瘤的原因。由于费城染体的本质不清，导致在相当长的一段时间内，费城染体的研究裹足不前。
直到13年后，芝加哥大学的Rowley等利用喹吖因荧光以及GIEMSA染技术发现22号染体的缺失的长度刚好等于9号染体多出来的长度，于是她认为费城染体是22号染体长臂一部分与9号染体长臂一分部易位的结果。
Janet Rowley，芝加哥大学
22号与9号染体易位
人们虽然明白了费城染体为染体易位所致，但尚不清楚其具体功能，仍然怀疑其是不是直接导致CML的原因。
直到上世纪80年代，随着癌基因研究的兴起，新西兰科学家Annelies等发现人与小鼠白血病病毒的一段同源基因序列（C-ABL）从9号染体易位到了22号染体长臂上，这一结论表明C-ABL的易位导致了CML。而后的研究表明费城染体为9号染体长臂（9q34）
上的原癌基因ABL和22号染体(22q11)上的BCR(染体易断裂区)基因重新组合成融合基因后,使酪氨酸激酶活性持续升高，从而导致了CML。
从1960年，Nowell发现费城染体，到1973年Rowley明确费城染体为染体易位所致，最后到1982年Annelies发现癌基因C-ABL易位后与BCR融合使酪氨酸激酶持续激活，最终导致了CML的发生，共经历了22年。这一曲折的过程中，Nowell首次发现肿瘤与染体变异直接相关，Rowley首次发现染体易位现象。
这样的成果，让Nowell与Rowley蜚声国际学术界。1976年、1984年Nowell和Rowley分别被推选为美国科学院院士。1998年，他们获得了享有美国诺贝尔奖之称的Lasker 临床医学研究奖，且Rowley在同一年被美国总统授予国家科学奖，2009年被授予总统自由勋章。
Rowley被授予总统自由勋章
至此，费城染体导致CML的作用机制已经阐明，而有两位两位极富远见的年轻人，有着更大的梦想，那就是针对费城染体融合基因BCR-ABL设计靶向药物，从而特异性的杀灭肿瘤细胞。
曲折的研发历程
上文说到，有两位两位极富远见的年轻人，针对费城染体融合基因BCR-ABL设计靶向药物，从而特异性的杀灭癌细胞。今天就来说说这两个年轻人杀灭癌细胞的故事。
1993年，年仅38岁的布莱恩·德鲁克(Brian Druker)（布哥。这可是故事男主角哦~白血病朋友们，可把他记住喽！千万别让他跑了啊！）我们不是相爱吗mp3来到了位于波特兰的俄勒冈卫生科学大学(OHSU)进行科学研究。
布莱恩·德鲁克(Brian Druker)
在此之前，布哥已经发现，所有慢性粒细胞白血病患者的白血球中都存在变异酶。这种酶本身是被称为BCR-ABL的畸形基因产物，它在单一髓样干细胞分裂期间形成，进而被输送至无数子代细胞中。也就是说，这种变异酶能够产生费城染体。新还珠格格柳红
再者，BCR-ABL酶是一种正常酶类的“邪恶孪生兄弟”。正常酶能够帮助控制白血球的产生。就如同开关被卡在了“开”的位置上，这种突变刺激了白血球的野蛮增殖，最后导致产生白血病。
科学家们便开始寻或发明，能够阻断BCR-ABL酶发挥作用的化合物。布哥和他在波士顿的同事，利用专门设计的抗体，开发出了一种测定BCR-ABL酶活性的新方法。这种方法堪称是评估慢性粒细胞白血病潜在疗法的无价工具。
布哥必须同其他研究中心的竞争者展开竞争，率先到这样一种药物——它可以使关键酶失活来抑制癌症，以及让剩下的健康组织得以幸存下来。
传统意义上的癌症是通过强力药物对机体事实地毯式轰炸，健康细胞和癌细胞一起杀灭——即医生口中所谓的“细胞毒药物”（现在的系统性化疗也是这个原理）。
而另一类靶向疗法则会针对性地打击癌症，且不会产生较强的附带损伤。正是在这种概念的驱使下，布哥经常会在实验室中工作到深夜十一点。
刚来到俄勒冈时，布哥就给自己定下了目标：一定要同一家制药公司合作开发慢性粒细胞白血病的药物，并使之进入临床。
慢性粒细胞性白血病
瑞士制药公司Ciba-Geigy（1996年该公司与Sandoz合并成为诺华公司）的生物化学家尼克·莱登(Nick Lydon)（就叫莱哥吧）是德鲁克的老相识。尼克打电话给德鲁克，告诉德鲁克，他们公司有德鲁克想的东西。
这种药物被称之为STI571（格列卫在研发期间的名称）。虽然它是诺华公司的化学家在寻一种新型抗炎症药物时偶然合成出来的。但通过体外实验，研究者发现 STI571能够抑制酶的活性。不过，他们并不确定该如何利用这种化合物。
1993 年8月，布哥收到了来自瑞士的第一批液态STI571样品和其他候选化合物。利用自己辅助开发出的酶检测技术，布哥证实了STI571能够对BCR-ABL酶起到强力抑制作用。STI571属于酪氨酸激酶抑制剂（这个名词可要记住哦，因为有好多肿瘤药就是这一类的）。其他化合物也能起到类似的效果，但较为微弱。
布哥又把少量的STI57样品倒入了套管大小的容器托盘里。托盘中盛有从一位慢性粒细胞白血病患者体内分离出来的活体白细胞液。（传说中的体外实验就是这样做滴！）布哥原本只是期望细胞的生长会变慢或停止。但结果显然更胜一筹，细胞都死光了。而且，高剂量的STI571并没有对健康细胞造成任何伤害。“布哥的发现很关键，”莱哥回忆说，公司因
此同意“朝这个方向进行努力。”
在满怀着希望的研究过程中，有很多试验物，原本在实验室中表现出良好的作用效果，但是一到人体试验就一蹶不振。怀疑论者指出，出现这种结果的原因在于，人体中存在数百种不同类型的酪氨酸激酶，而且，不可能某种药物在抑制一种酶的同时，也能抑制其他多数酶的活性，进而对病人生理产生巨大影响。
就职于加州拉荷亚索尔克研究所(Salk Institute)的生物化学家托尼·亨特(Tony Hunter)（托哥），就曾在《临床研究学报》(Journal of Clinical Investigation)上撰文指出，“有很多反对者辩称，研究者们不可能开发出用于癌症的特定蛋白激酶抑制剂。”
科学理念并不像蒲公英种子那样，飘落到贫瘠的土壤上就能生根发芽。它们需要倡导者，需要那些渴望获得成功者的扶持。布哥坚持了下来，并做了更多的试验。譬如在小鼠身上诱导形成慢性粒细胞白血病，并利用STI571进行。（传说中的动物体内实验）
“我每周花在工作上的时间可能有六十至八十个小时，”布哥回忆说。在少得可怜的业余时间里，布哥还要参加自行车竞赛。这项运动不仅需要高度的伤痛忍耐力，而且对于“什么时
候突出重围的”的比赛感也有很高的要求。“在那些日子里，实验室工作、思考、吃饭和睡觉就是我生活的全部。”布哥说，驱使自己如此拼命的动力，就是那些命悬一线的慢性粒细胞白血病患者。
工作中的Brian Druker
1997年，布哥猜不透dj野性克已经与来自波特兰和瑞士的合作者共同发表了大量的相关论文。他相信化合物STI571已经做好了人体试验的准备了。
但诺华公司不同意。原因主要有两点，首先，以静脉形式接受给药的狗会在导管末端出现血凝块。来自诺华的化学家们花费了数月时间将液态药物转化为了药片。（短短几个月时间就让液体药变成了固体这让曾经做过新药研发的小编受到了10万点暴击伤害。）
但是，当研究者为狗注入较大剂量时，这些动物会表现出肝损伤的迹象。布哥回忆说，诺华公司的某些主管曾建议彻底抛弃这个项目。
酸酸甜甜就是我mv但犬科动物出现肝损伤这件事，并没有让布哥退却。毕竟，化疗对机体会产生破坏性。他绕过了诺华公司，直接向美国食品与药品管理局(FDA)进行了申报，想看看自己所积累的
数据是否足够启动人体试验。
布哥打电话给FDA的毒理学家说了这个问题。毒理学家说：“我的天呐，你的数据太足够了，我们肯定会接受你的申请。”随后，布哥向诺华公司知会了这件事。布哥说：“我背着他们干这事，会让自己陷入麻烦之中。” 这是因为，布哥的行为虽说并不违法，但始终不太符合规矩。
1998年6月，在获得FDA的批准许可之后，布哥利用STI571对一位患有慢性粒细胞白血病的六十八岁俄勒冈男子进行。“整个过程几乎有些突如其来，”布哥回忆说，“因为我们早在1996年11月就准备好了，但过了一年半之后才真正开始启动。”
那年夏天宁静的海歌词他雇佣了两位杰出的肿瘤学家来协助完成临床试验，他们分别是休斯顿安德森癌症中心(Anderson Cancer Center)的医学博士摩西·塔尔帕兹(Moshe Talpaz)和加州大学洛杉矶分校的查尔斯·索耶斯(Charles Sawyers)。（小编内心略微有些激动，终于是启动临床试验了啊！）
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